Während in Neapel die Seuche wütet, ist Kardinal della Rovere nach Rom zurückgekehrt. In der ewigen Stadt trachten jedoch die Borgias nach seinem Leben. Papst Alexander VI. will sich gegen das Elend in Rom einsetzen, doch dann ist die Stadt in Gefahr, als König Karl mit seinen Truppen näher rückt. Lucrezias Geliebter Paolo kehrt zurück, doch ihre Affäre wird von Lucrezias Bruder Juan entdeckt.