Ein Interpol-Beamter mit einer Aktentasche voll Beweismaterial wird aus dem Zug geworfen; eine Agentin des Chikagoer Gangstersyndikats, die in Europa über eine gefährliche, neuartige Droge verhandeln will, wird ermordet. So fängt es an, und Kriminalkommissar Lohmann hat alle Hände voll zu tun, denn bis sich seine Annahme bestätigt, dass der unverwüstliche Dr. Mabuse hinter diesen Verbrechen steckt, geschehen weitere Morde. Im Zuchthaus findet Lohmann die Drahtzieher. Ein gewisser Joe Como, der als FBI-Agent ein Doppelspiel wagt, hilft bei der Aufklärung. Er unterstützt auch die junge Journalistin Maria Sabrehm, ihren zu Unrecht wegen Spionage verurteilten Vater zu befreien: Chemieprofessor Sabrehm, der von Mabuse im Zucht-haus zur Herstellung des künstlichen Rauschgifts gezwungen wird. Am Ende steht Lohmann dem großen Unbekannten, dessen erbittertster Gegner er ist, Auge in Auge gegenüber. Kann Mabuse entkommen?
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