Gleichzeitig ist er Mitglied der Theatergruppe um Luchino Visconti, mit dem er in den 50er Jahren mehrere Filme dreht. Mit "Das süße Leben" von Federico Fellini gelingt ihm 1960 der internationale Durchbruch. In der Folge dreht er mit Antonioni "Die Nacht" (1960) und mit Fellini "Achteinhalb" (1962). Der Film "Scheidung auf Italienisch" von Pietro Germi bringt ihm im Jahr 1962 die erste Oscar-Nominierung ein. Federico Fellini über sein Alter ego: "Marcello Mastroianni ist für mich mehr als ein Schauspieler, er ist mein Freund. Ich möchte ihm aber dennoch als Schauspieler Gerechtigkeit widerfahren lassen und sagen, dass sein Spiel außergewöhnlich subtil ist, und dass er selbst seine Grenzen zu Stärken macht. Sein beweglicher, samtener, anpassungsfähiger, geschmeidiger und etwas unsicherer Charakter machen es ihm leicht, in die jeweiligen Rollen zu schlüpfen. Er verfügt über eine echte Intelligenz, was nicht Bildung bedeutet, sondern Toleranz und Verständnis für die menschliche Natur, für sich selbst und die andern."