Ankara 1942: Der amerikanische Agent Joe Barton gerät durch seine Zugbekanntschaft Ana Remzi in den Besitz von brisanten Fälschungen, die einen internationalen Zwischenfall provozieren sollen. Nachdem Remzi umgebracht worden ist, wird Barton von dem skrupellosen Nazi-Oberst Robinson entführt. Die Sowjet-Spione Nikolai und Tamara Zaleshoff retten ihn, doch scheinen sie ein Doppelspiel zu spielen. Barton ist in dem tödlichen Labyrinth der Geheimdienste auf sich allein gestellt...

Ein packender Agenten-Thriller von Raoul Walsh nach der Erzählung "Uncommon Danger" von Eric Ambler. "Spion im Orientexpress" war die letzte Zusammenarbeit von Regisseur Walsh und George Raft, nachdem sie zuvor bereits in "Bowery" (1933), "Jeden Abend um acht" (1935), "Nachts unterwegs" (1940) und "Herzen in Flammen" zusammengearbeitet hatten.