Stuart Little, der kleine naseweise Mäuserich, fährt gemeinsam mit seiner Menschenfamilie in den Urlaub. Doch der Trip in die Wildnis verläuft für die Menschen aus der Großstadt ganz anders als erwartet. Denn Stuart findet neue Freunde, darunter ein Stinktier und einen Kater. Als Stuart hört, dass eine mysteriöse Riesenkatze Tiere und Menschen in Angst und Schrecken versetzt, beschließt er, die Spur des Tieres aufzunehmen, um sie in den Zoo zu bringen. Wird ihm dieses gefährliche Unterfangen gelingen?