Janey und Grandma kehren ihrer kalten Heimatstadt in Michigan den Rücken und flüchten in die palmengesäumten Straßen des sonnigen Los Angeles. Die muntere Frühzwanzigerin Janey hat schon immer von einem Leben als Schauspielerin geträumt, und so packen sie und ihre Oma, eine schrullige, junggebliebene Frau in ihren Sechzigern, ihre Koffer und ziehen in den Westen, wo Grandma bald feststellt, dass auch sie berühmt sein möchte. Me and My Grandma folgt den beiden besten Freundinnen auf dem mit zahlreichen Missgeschicken gepflasterten Pfad durch den Karriere- und Liebesdschungel des Lebens in Hollywood – auf dem die beiden außerdem versuchen, das Geld für eine zweite Luftmatratze zusammenzukratzen.
02
Trotz des peinlichen Videos über Janey wendet sich doch noch alles zum Guten: Sie und Grandma werden aufgrund der gewonnenen Aufmerksamkeit zu ihrem ersten Red-Carpet-Event eingeladen, das für die Internetberühmtheit Gigi Gorgeous veranstaltet wird. Der Zeitpunkt hätte nicht besser sein können, denn Grandma hat gerade die Macht der sozialen Medien entdeckt und beschlossen, selbst ihren Erfolg in der digitalen Welt zu suchen. Gemeinsam mit Heidi und deren jüngerem Bruder Hank versucht das Duo, sich wie echte Hollywoodstars unter die Leute zu mischen, doch ein Zwischenfall im Geschenkeraum macht sämtliche Hoffnungen auf einen guten Eindruck zunichte.
04
Weil sich Janey und Victoria an Olivers Filmset in die Haare kriegen, schlägt er vor, dass sie etwas Zeit miteinander verbringen. Janey lädt Victoria ein, gemeinsam mit ihr und Grandma bei Heidis experimenteller Kunstausstellung zu helfen. Oliver ist so von Heidis Können beeindruckt, dass er sie für seinen Film engagieren möchte. Grandma lernt unterdessen einen attraktiven älteren Herren kennen.
05
Janey hadert mit ihrem Wissen über Victorias Geheimnis, obwohl Grandma ihr dazu rät, es einfach zu vergessen. Grandma hat ihren Gehaltsscheck vom Dreh für den Autowerbespot erhalten, sodass die beiden Frauen endlich aus ihrer Bruchbude ausziehen können. Am Set von Olivers Film überzeugt Heidi mit ihren Make-Up-Künsten, während sich Grandma und Janey über die Männer in ihrem Leben streiten. Der Streit wird schnell zur Nebensache, als Grandma nach einem Erdbeben in einem Baustellenklo eingesperrt wird und Janey und Oliver sich endlich aussprechen.
06
Das ganze Drama in Janey und Grandmas Leben spitzt sich zu, als die beiden an der Premierenfeier zu Olivers Film teilnehmen.