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Die Ehe zwischen Lucrezia Borgia und Giovanni Sforza, dem Neffen von Ludovico il Moro, wird durch die Intervention von Kardinal Sisto di Monreale annulliert, unter dem Vorwand der Impotenz des Bräutigams. Hinter dieser Intrige steht die Absicht, die Allianzen von Papst Alexander VI., dem Vater von Lucrezia und Cesare Borgia, zu stärken. Doch Cesare, blind vor Liebe zu seiner schönen Schwester, tötet alle Männer, die mit ihr in Verbindung stehen: Verwandte, Freunde und sogar Alfonso von Aragon, der Lucrezia während Cesares Abwesenheit geheiratet hat.