Seine Ausbildung erhielt er an der University of Chicago. Als schwaches und kränkelndes Kind bekam er von einem Arzt den Rat, regelmäßig zu schwimmen. So wurde er ein kräftiger Ausnahme-Athlet. Während der Olympischen Spiele von 1924 und 1928 gewann Johnny Weissmueller insgesamt fünf Goldmedaillen als Schwimmer. Außerdem stellte er in seiner sportlichen Laufbahn 67 Welt- und 52 nationale Rekorde auf.
Bevor er von den MGM-Studios als ww.prisma.de/thema.tarzanfilme.html Tarzan-Darsteller unter Vertrag genommen wurde, hatte er bereits einzelne Auftritte in kurzen Sportfilmen. Die Legende sagt, dass Drehbuchautor Cyril Hume gerade an einer Tarzan-Adaption saß, als er im Pool des Hotels Johnny Weissmueller schwimmen sah und ihn anschließend als Tarzan-Darsteller vorschlug. Der Vertrag zwischen Weissmüller und einer Modefirma, bei der er als Model für Unterwäsche und Bademode herhielt, war nur ein kleines Hindernis, denn MGM verpflichtete sich, auch Bademode der Firma in ihren Filmen zu verwenden.
Nach "Tarzan, der Affenmensch" (1932) - ein unglaublicher kommerzieller Erfolg - spielte Weissmueller in elf weiteren Filmen den legendären Dschungelhelden, wie etwa in "Tarzans Vergeltung" (1934) und "Tarzans Rache" (1936). Obwohl er zwischenzeitlich kaum andere Filme drehte, entschloss er sich - auch wegen seines fortgeschrittenen Alters - 1948 zum letzten Mal in Tarzans Lendenschurz zu schlüpfen, aber nur um in der neuen Film-Reihe "Jungle Jim" - insgesamt entstanden 16 Filme - eine ähnlich gelagerte Hauptrolle zu übernehmen.
Weissmueller war sechs Mal verheiratet, wobei seine stürmische Ehe mit der Schauspielerin Lupe Velez (1933-39) in einschlägigen Skandal-Blättern breitgetreten wurde. Er starb 1984 nach mehreren Schlaganfällen.