Philadelphia, im Jahr 2035: 99 Prozent der Weltbevölkerung wurden 1996 bei einer katastrophalen Virus-Pandemie dahingerafft. Auf der für Menschen verseuchten Erdoberfläche sind die Tiere wieder unter sich. James Cole ist einer der wenigen Überlebenden, die in Katakomben tief unter der Erde ihr Dasein fristen. Eine Gruppe Wissenschaftler leitet diesen faschistoiden Staat unter Tage.
Um die Ursache und die genetische Formel des Basis-Virus herauszufinden, entsenden sie immer neue "Freiwillige" mittels Zeitreise in die Vergangenheit. Cole ist ihr nächster Auserwählter. Als Cole auf Zeitreise geschickt wird, geht prompt etwas schief. Er landet im Jahr 1990, sechs Jahre vor dem eigentlichen Datum, und wird wegen eines Zusammenstoßes mit der Polizei und seines wirren Geredes in eine Irrenanstalt gesteckt.
Seine zuständige Psychiaterin Dr. Kathryn Railly interessiert sich für seinen Fall, ohne jedoch die ganze Tragweite verstehen zu können. Der Zeitreisende lernt aber einen anderen Insassen namens Jeffrey Goines, den irrsinnigen Sohn eines berühmten Gen-Forschers, kennen. Goines scheint unmittelbar mit der obskuren "Armee der 12 Monkeys" in Verbindung zu stehen, einer radikalen Gruppe, die den Virus verursacht haben soll.
Den Vorfällen um den Auslöser der Pandemie immer dichter auf der Spur, reist Cole ständig zwischen den Zeiten und gerät an den Rand des Wahnsinns. Außerdem plagt ihn eine Erinnerung aus seiner Kindheit: Bei einem Besuch am Flughafen erlebte er die Erschießung eines Mannes durch Polizeibeamte. Das alptraumartige Erlebnis hat offensichtlich etwas mit den "12 Monkeys" zu tun ...