James Whale wurde in ärmste Verhältnisse hineingeboren. Seine Karriere begann er als Karikaturist bei einer Tageszeitung. Nach Ausbruch des Ersten Weltkriegs meldete er sich als Freiwilliger und geriet in Belgien in deutsche Kriegsgefangenschaft. Im Lager organisierte er eine Theatergruppe.
In den 20er Jahren arbeitete er als Dramaturg, Produzent und Bühnenbildner bei verschiedenen Theatern im Londoner West-End und schlug sich auch als Theater- und Filmdarsteller durch, wobei er überwiegend in komödiantischen Rollen zu sehen war. Seinen ersten großen Erfolg hatte Whale 1928 als Regisseur des Antikriegs-Stücks "Journey's End". Aufgrund dieser Inszenierung wurde er 1930 nach Hollywood geholt, um daraus seinen ersten Film zu machen. Im gleichen Jahr engagierte ihn auch Howard Hughes als Co-Regisseur für seinen Film "Hell's Angels".
Mit den vier phantastischen Filmen, die James Whale drehte, führte er eine damals fast als anstößig geltende Verkehrung der üblichen Perspektive ein: Er interessierte sich für die Psychologie der von Boris Karloff ("Frankenstein", "Frankensteins Braut", "Das Haus des Grauens") und Claude Rains ("Der Unsichtbare") verkörperten dämonische Gestalten und lokalisierte die allfällige Grausamkeit eher bei den normalen Menschen als bei den künstlichen Kreaturen. Das von Menschenhand geschaffene Monster ist mehr Opfer als Täter. Auch als es von der Gesellschaft zum Verbrecher gestempelt wird und Böses tut, hat der Zuschauer Verständnis für das Ungeheuer. Sein gelegentlich bissiger Humor und Bilder von hochromantischer Schönheit wechseln mit offensichtlich desinteressiert heruntergedrehten Szenen. Daraus lassen sich stichhaltige Hinweise dafür ableiten, welche Aspekte des Genres ihn am meisten fesselten: die (Un-)Möglichkeit erneuerbaren Lebens und damit die ethischen Grenzen der Wissenschaft.
Als die Universal Studios Ende der 30er Jahre in finanzielle Turbulenzen gerieten, war James Whale einer der aktivsten unter den festangestellten Regisseuren, um das Studio zu retten: Eine Reihe erfolgreicher Musicals, darunter sein "Show Boat" halfen zwar den Bankrott abzuwenden, konnten aber eine Übernahme des Studios nicht verhindern. Whales letzter Film mit einem A-Budget war der Antikriegsfilm "The Road Back" (1936), der bereits während der Produktion Interventionen des deutschen Konsuls Dr. Gyssling wegen 'inakzeptabler deutschfeindlicherTendenzen' provozierte. Die neue Führung der Universal beugte sich den Einwänden der Nazis, stellte James Whale einen anderen Regisseur zur Seite (Edward Sloman), und vertraute ihm künftig nur noch Billig- Projekte an.
Wegen mehrerer Flops in Folge und auch wegen seiner nicht verheimlichten Homosexualität wurden bald Intrigen gegen Whale gesponnen, die dazu führten, dass er sich 1941 enttäuscht und deprimiert aus der aktiven Filmarbeit zurückzog. Er widmete sich fortan einem hedonistischen Lebensstil und seinem Hobby, der Kunstmalerei. Whale starb unter mysteriösen Umständen: Seine jahrelange Haushälterin Anna Ryan fand ihn tot in seinem Swimming Pool in Pacific Palisades. Obwohl Selbstmord angenommen wurde, konnte dies nie endgültig geklärt und bewiesen werden. James Whale hatte panische Angst vor Wasser und konnte nicht schwimmen. Sein Abschiebsbrief, adressiert an "Alle, die ich liebe", endete mit den Worten: "Die Zukunft hat mir nur Alter und Krankheit und Leid zu bieten. Ich möchte Frieden haben, und das ist der einzige Weg."