Der Film beginnt mit einem Ausschnitt aus Roger Cormans "The Terror" (1963). Der Schauspieler Byron Orlak alias Boris Karloff will sich aus dem Horrorfilmgeschäft zurückziehen. Deshalb sieht ein junger Regisseur, gespielt von Bogdanovich, sein Projekt in Gefahr. Karloff reflektiert als Orlak über Karloff, über den einsamen Menschen, dem seine zufällige Begegnung mit dem Monster ein ganzes Leben anhaftet, der von der Rolle des Ungeheuers nicht loskommt, der vor seinem Spiegelbild erschrickt und in seinem Hotelzimmer glücklich einen alten Film wiedersieht, in dem er eine ganz andere Rolle spielt: Howard Hawks' "Das Strafgesetzbuch" (1931).
In Karl Freunds "Die Mumie" (1932) und James Whales "Frankenstein" (1931), einmal auch als der böse Dr. Fu Manchu in "Die Maske des Fu-Manchu" (1932), ist Boris Karloff ein Mythos des klassischen Horrorkinos. Wie er seine Monsterrolle in "Frankenstein" bekam, ist Gegenstand einer bezeichnenden Anekdote: Karloff habe sich einmal besonders schick gemacht, um den Regisseuren auf dem Studiogelände als smarter junger Mann aufzufallen, und in der Kantine sei er Regisseur James Whale aufgefallen: als perfektes Monster.
Karloffs großes schauspielerisches und mimisches Talent ist fortan von Masken zugedeckt (doch immerhin ist es die wohl berühmteste Maske der Filmgeschichte), seine gewaltige Stimme darf sich in den Urlauten des Monsters kaum artikulieren. Dennoch zählt seine ebenso grauen- wie Mitleid erregende Darstellung des Frankenstein-Geschöpfs zu den ganz großen Darstellerleistungen der Filmgeschichte. Doch Karloff kann mehr, als das Ungeheuer zu spielen: Im englischen Sprachraum weiß man ihn noch heute als Kenner englischer Lyrik und Experten für Kinderbücher zu lieben. Seine Gute-Nacht-Geschichten im Radio waren bei Kindern und Erwachsenen gleichermaßen beliebt. Während seiner Hollywood-Erfolge steht er immer auch auf der Bühne, seit 1941 sieht man ihn in 1400 Vorstellungen der Horrorkomödie "Arsen und Spitzenhäubchen" als Jonathan Brewster. Für die vorzügliche Arsen und Spitzenhäubchen von Frank Capra (1941) steht er leider nicht zur Verfügung, doch Raymond Massey ist in Karloffs Rolle ausgezeichnet, und in der Originalfassung reagiert er an einer Stelle extrem beleidigt auf die Feststellung, er sehe wie Boris Karloff aus. Der Gag ist allerdings in der deutschen Synchronisation verloren gegangen.
1949 ist Boris Karloff als Kapitän Hook in "Peter Pan" zu sehen. Zu dieser Zeit beginnt er seine Fernsehkarriere, indem er drei Monate lang die eigene Show "Starring Boris Karloff" moderiert. 1954/55 sieht man ihn in der seit 1951 beliebten Quiz-Sendung "Down You Go". Im Privatleben ist Karloff vornehm, ruhig, höflich und "sophisticated". Er arbeitet gerne im Garten, und er spielt - wo immer es geht - Piano. Seine Horrorrollen parodierte er auch in den Komödien "Abbott & Costello treffen Frankenstein" (1948) und "Abbott & Costello treffen Dr. Jekyll und Mr. Hyde" (1953).
Weitere markante Auftritte hatte er 1932 in Howard Hawks' berühmtem Gangsterfilm "Scarface", in Mervyn LeRoys "Spätausgabe" (1931), Whales "Das Haus des Grauens" (1932), John Fords "Die letzte Patrouille", Edgar G. Ulmers "Die schwarze Katze" (beide 1934), "Der Rabe" mit Bela Lugosi, "Frankensteins Braut" (beide 1935), Michael Curtiz' Horrorfilm "Die Rache des Toten" (1936), "Frankensteins Sohn" (1939), Lubins "Schwarzer Freitag" (1940), William Clemens' "Die Teufelsinsel" (1940), Robert Wises "Der Leichendieb" (1945), Norman Z. McLeods "Das Doppelleben des Herrn Mitty" mit Danny Kaye, Cecil B. De Milles "Die Unbesiegten" (1947), Roger Cormans "Der Rabe - Duell der Zauberer" und Tourneurs "Ruhe Sanft GmbH" (beide 1963).