Ihr Filmdebüt gab Melina Mercouri 1955 in "Stella" von Michalis Cacoyannis. Jeden Abend begeistert und verzaubert die schöne Sängerin Stella ihr Publikum in einer Bar im Hafen von Piräus. Ihre Liebe lebt sie kompromisslos, ihre Freiheit ist unantastbar. Zwei Männer werben um sie, für sie sind einzig ihre Gefühle und ihre Unabhängigkeit ausschlaggebend. Mit diesem Film wurde Melina Mercouri zum Star und Michalis Cacoyannis erhielt den Preis der US-amerikanischen Filmkritik für den besten ausländischen Film des Jahres.
Zwei Jahre später stand sie unter Regisseur Joseph Losey in "Dämon Weib" vor der Kamera, eine schwache Kostümkolportage, in der neben Melina Mercouri nur Keith Michell und Patrick McGoohan gefallen können. Als sie bald darauf den amerikanischen Regisseur Jules Dassin kennenlernte, sollte das entscheidend für ihre weitere Karriere - und ihr Privatleben - sein. Mit ihrem späteren Ehemann drehte sie 1959 den Kinohit "Sonntags nie". Hier spielte sie die lebenslustige Dirne Ilya aus Piräus, die einen amerikanischen Touristen alias Dassin beibringt, was eigentlich Leben heißt. Die Komödie wurde für den Oscar nominiert, Melina Mercouri erhielt den Darstellerpreis der Filmfestspiele von Cannes. Dies war der Anfang einer langjährigen Zusammenarbeit zwischen Melina Mercouri und Dassin, der 1966 ihr Ehemann werden sollte.
1960 spielte Melina Mercouri die Maria Medici in Claude Autant-Laras Kostümfilm "Das Bett des Königs", um zwei Jahre später an der Seite von Anthony Perkins und Raf Vallone in "Phaedra" erneut unter Jules Dassin zu drehen. Und auch bei Carl Foremans einziger Regiearbeit, "Die Sieger" (1963), spielte Melina Mercouri. Im gleichen Jahr dann ein weiteres Highlight in ihrer Filmkarriere: Wieder unter der Regie von Dassin ist sie neben Peter Ustinov und Maximilian Schell in dem Erfolgs-Krimi "Topkapi" zu sehen und spielt die weibliche Hauptrolle in dem sträflich unterschätzen Drama "Halb elf in einer Sommernacht" (1966).
Nach einem Auftritt als Puffmutter in Norman Jewisons "Heißes Pflaster Chicago" (1969) sieht man sie - nun unter der Regie ihres Ehemanns Dassin - in dem Drama "Versprechen in der Dämmerung" (1970), die einfühlsame Verfilmung der bewegenden Geschichte einer russisch-jüdischen Schauspielerin alias Melina Mercouri, die alles für den Aufstieg und literarischen Erfolg ihres Sohnes tut. Mittlerweile hatte sich Melina Mercouri aber auch der Politik zugewandt. Als sie sich öffentlich gegen das damalige Obristen-Regime in Greichenland wandte, beantwortete dies die Junta kurzerhand mit Mercouris Ausbürgerung. Doch so leicht ließ sich Melina Mercouri nicht ins Boxhorn jagen, vielmehr verschärfte sie die Kritik an dem Unrechtsregime und machte dies auch auf den Tourneen, die sie als Sängerin in alle Welt führte, deutlich.
Und ihr Kampf für die Demokratie war erfolgreich: 1974 kehrte Melina Mercouri in einem Triumphzug nach Athen zurück und begann auch sogleich wieder mit dem Theaterspiel. 1977 wurde sie zum ersten Mal in griechische Parlament gewählt, von 1981 bis 1989 und erneut 1993 war Melina Mercouri Kulturministerin der Regierungen von Andrea Papandreou. Ihren letzten Filmauftritt hatte Melina Mercouri 1978 in "A Dream of Passion", natürlich wieder unter der Regie ihres Ehemanns. Als Schauspielerin Maya kehrt sie nach längerer Zeit der Abwesenheit nach Griechenland zurück und übernimmt die Hauptrolle in Euripides' Medea. Während der Proben hört sie von einer Amerikanerin, die inhaftiert wurde, weil sie ihre drei Kinder tötete, um sich an ihrem untreuen Mann zu rächen. Maya nimmt Kontakt mit ihr auf und entwickelt im Verlauf der Besuche ein freundschaftliches Verhältnis zu dieser neuzeitlichen Medea. Gleichzeitig reflektiert sie ihr eigenes Leben.
Melina Mercouri, die die Initiatorin der europäischen Kulturhauptstädte und einer der Gründer der panhellenischen Bewegung war, starb 1994 an Lungenkrebs. Eine ganze Nation und ihre Fans trauerten.