Nach ihrer Schauspielausbildung zog Baxter in den neue, aufstrebende Filmmetropole nach Hollywood, wo sie recht schnell einen Siebenjahres-Vertrag bei der Twentieth Century-Fox unterschrieb. Zuvor gab sie bereits ihr Filmdebüt in Richard Thorpes Spionagefilm "20 Mule Team" (1940) an der Seite von Wallace Beery. Schon zu dieser Zeit war Alfred Hitchcock auf die Darstellerin aufmerksam geworden und favoritisierte sie für die Rolle der Mrs. de Winter in seinem Thriller "Rebecca", doch Produzent David O. Selznick setzte in letzter Sekunde Joan Fontaine durch. Im Gegensatz zu vielen anderen jungen Schauspielerinnen, die seinerzeit jahrelang auf eine große Rolle warten mussten, spielte Baxter dann 1942 unter der Regie von Orson Welles in dessen Gesellschaftsdrama "Der Glanz des Hauses Amberson" die Tochter von Joseph Cotten.
Nun folgten weitere Hauptrollen, etwa in Lloyd Bacons Kriegsdrama "The Fighting Sullivans" oder in dem Kassen- und Kritikererfolg "The North Star" (ebenfalls 1943). In dem Drama "Sunday Dinner for a Soldier" (1944) spielte sie an der Seite ihres späteren Ehemanns John Hodiak, mit dem sie von 1946 bis 1953 verheiratet war. Nach ihrem Oscar-Erfolg mit "Auf Messers Schneide" beeindruckte Anne Baxter 1948 als junge Constance Mae, genannt Mike, in William A. Wellmans Western "Herrin der toten Stadt", bevor sie 1950 mit ihrer Rolle der jungen Eva, die unbedingt Schauspielerin werden will, in Joseph L. Mankiewicz' Drama "Alles über Eva" den nächsten großen Kritiker- und Kassenerfolg feierte.
1952 verkörperte Anne Baxter in Fritz Langs Psychodrama "Gardenia - Eine Frau will vergessen" eine junge Frau, die in Verdacht gerät, einen Mord begangen zu haben, und im Jahr darauf besetzte sie Suspense-Meister Alfred Hitchcock in seinem spannenden Krimidrama "Zum Schweigen verurteilt", in dem sie in die Rolle der verheirateten Geliebten eines angehenden Geistlichen alias Montgomery Clift schlüpfte. Mit Charlton Heston hatte sie in Cecil B. DeMilles Monumentalfilm-Klassiker "Die Zehn Gebote" einen ihrer wohl schönsten Hollywood-Auftritte als Königin Nofrotete. Mit Heston spielte sie auch in dem im gleichen Jahr entstandenen Western "Rivalen ohne Gnade".
Ihre letzten großen Kinoauftritte hatte Anne Baxter noch einmal in Anthony Manns Western "Cimarron" (1960) und in James Ivorys Tragikomödie "Jane Austen in Manhattan" (1980), denn seit Mitte der Sechzigerjahre hatte sie Baxter vermehrt auf TV-Filme und Serienauftritte verlegt und war häufig auf der Bühne zu sehen. Bekannte TV-Serien waren etwa "Batman" (1966-1967), in "Marcus Welby, M.D." (1969-1973), "East of Eden" (1981), "The Love Boat" (1981-1985) und ihre Hoteldirektorin Victoria Cabot in der Soap "Hotel" (1983-1986). Völlig überraschend verstarb Anne Baxter im Alter von 62 Jahren im Dezember 1985 an den Folgen eines Herzinfarkts.
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