Nachdem sie die High School von Indiana besucht hatte, zog die junge Michael nach New York, wo die Sportbegeisterte schnell in ersten TV-Werbespots zu sehen war. Schon nach kurzer Zeit wurden Produzenten wie Regisseure auf Michael Michele aufmerksam, so etwa John Landis für seine Eddie-Murphy-Komödie "Der Prinz aus Zamunda" (1988). Und der verpflichtete sie auch für seine Regiearbeit "Harlem Nights" (1989). Doch wie gewonnen, so zerronnen, denn Michael verlor die Rollen ebenso schnell wieder, da es zu hefitgen Differenzen mit Murphy kam, der sich den Vorwurf der sexuellen Nötigung gefallen lassen musste. Der Fall wurde schließlich vor Gericht ausgetragen.
Ihr Kinodebüt gab sie erst 1990 neben Wesley Snipes in Mario Van Peebles Drogen-Thriller "New Jack City". Abgesehen von der Basketball-Komödie "Der Team-Geist" (1997), spielte Michele danach in diversen Serien mit, darunter die köstlich dekadente Prime-Time-Soap "Central Park West", in der sie als verführerische Galeristin Nikki Sheridan sämtlichen Männern der Kopf verdrehte, und die ebenso erfolgreiche wie preisgekrönte Krankenhausserie "ER Emergency Room" (1999-2001), in der sie als Dr. Cleo Finch zum festen Ensemble gehörte.
Bevor sie in "Emergency Room" einstieg, gehörte sie als Detective Rene Shepard zum Ensemble der Serie "Homicide: Life on the Street". Für ihre Rolle erhielt sie 1999 eine Nominierung für den NAACP Image Award. Ein Jahr später wurde Michael Michele erneut nominiert, diesmal für ihren Part in "Emergency Room". Auf dem Fernsehschirm sah man sie außerdem in "New York Undercover".
Privat hat die Schauspielerin bereits im Alter von 15 Jahren damit begonnen, benachteiligten Kindern aus New York und dem mittleren Westen zu helfen. Das liegt ihr auch heute noch am Herzen. Momentan berät und unterstützt sie an der New Yorker Washington Irving High School und der Ralph Bunch School in Harlem junge Mädchen. Neben dieser Wohltätigkeit spielt die Künstlerin in ihrer Freizeit Basketball. Michael Michele lebt heute in New York City.
Weitere Filme und Serien mit Michael Michele: "Kevin Hill" (Serie, 2004/2005), "The Hunt for the BTK Killer" (2005), "Company Town" (2006), "Judy's Got a Gun", "Law & Order: New York" (Serie), "Dr. House" (Serie), beide 2007).
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