Ihr Spielfilmdebüt gab Maureen Stapleton neben Montgomery Clift in "Das Leben ist Lüge" ("Lonely Hearts", 1958) und war dann neben Anna Magnani und Marlon Brando in "Der Mann in der Schlangenhaut" (1960) zu sehen. Zu ihren weiteren Filmen gehören "Airport" (1969), "Bye Bye Birdie" (1963), Woody Allens "Innenleben" (1978), "Ein irres Paar" ("Lost and Found", 1978), "Der Fanatiker" (1981), "Johnny G. - Gangster wider Willen" (1984), "Sodbrennen" (1985), "Private Sessions - Im Labyrinth des Wahnsinns" (1985), "Cocoon" (1985), "Geschenkt ist noch zu teuer" (1986), "Nuts ... Durchgedreht" (1987), "Made in Heaven" (1987), "Sommer unserer Träume" (1987), "Liberace - Ein Leben für die Musik" (1988), "Der letzte Wunsch" (1991), "Ein verrückter Leichenschmaus" (1992), "Mommy Market - Auf der Suche nach der Traummutter" (1994) sowie "In Sachen Liebe" (1997).
Am Broadway debütierte sie 1946 in "The Playboy of the Western World". 1951 zementierte sie ihren Starruhm mit "Die tätowierte Rose". Nach dieser mit dem Tony Avard ausgezeichneten Rolle wurde sie noch fünf weitere Male für den begehrten Theaterpreis nominiert: Für "The Cold Wind and the Warm" (von S.N. Behrman), Lillian Hellmans "Toys in the Attic", Neil Simons "Plaza Suite" und "The Gingerbread Lady" und die 1981 am Lincoln Center wiederaufgeführte Lillian Hellman-Produktion "The Little Foxes".
Drei Stücke von Tennessee Williams ("Twenty-Seven Wagons Full of Cotton", "Die Glasmenagerie" und "Orpheus Descending"), Anton Tschechows "Die Seemöve", Shakespeares "Richard III.", Arthur Millers "Hexenjagd" und G.B. Shaws "Antony und Kleopatra" sind andere berühmte Broadway-Stücke, in denen Maureen Stapleton zu sehen war.