Griffin Dunne hat sich als Schauspieler und als Produzent gleichermaßen etabliert. Seine Regiearbeit "Duke of Groove" brachte ihm eine Oscar-Nominierung in der Kategorie bester Kurzfilm ein. Als Schauspieler ist Dunne wohl am bekanntesten in seiner für den Golden Globe nominierten Rolle in "Die Zeit nach Mitternacht" (1985), den Dunne und seine Partnerin Amy Robinson für Regisseur Martin Scorsese auch produzierten.
Als Ko-Produzent von "Hals über Kopf" (1979), in dem er auch eine größere Rolle übernahm, begann Griffin Dunne seine Filmkarriere. Dieser Part führte zu Hauptrollen in "Ein amerikanischer Werwolf in London" (1981) unter der Regie von John Landis, "Johnny G. - Gangster wider Willen" (1984) neben Michael Keaton und "Who's that Girl" (1988) mit Madonna. Für "My Girl" (1991) und "Sag's offen, Shirley" (1992) war er als Produzent tätig. Er spielte darüber hinaus in "Life is Trouble" (1994), danach in "The Moviemaker" (1994) an der Seite von Christopher Walken, Dennis Hopper und John Turturro. Diese Martin-Scorsese-Produktion entstand unter der Regie von David Salle.
Mit seiner Partnerin Amy Robinson hat Dunne noch vier weitere Filme produziert: John Sayles' "Baby, it's You" (1983), der auch bei der Kritik sehr gut aufgenommen wurde, sowie den für zwei Oscars nominierten "Die Flucht ins Ungewisse" (1987, Regie: Sidney Lumet) mit Judd Hirsch, Christine Lahti, River Phoenix und Martha Plimpton in den Hauptrollen. Er produzierte ferner "Frühstück bei ihr" (1990) mit Susan Sarandon und James Spader (Regie: Luis Mandoki), sowie "Ein charmantes Ekel" (1991, Regie: Lasse Hallström) mit Richard Dreyfuss, Holly Hunter, Danny Aiello und Gena Rowlands.
Im Fernsehen sah man Griffin Dunne in "Love Matters", der eine Ace-Nominierung erhielt, John Herseys "The Wall", "Trying Times" unter der Regie von Buck Henry mit Carrie Fisher und "Lip Service". Auf der Bühne konnte man ihn vor allem in zwei Wallace-Shawn-Stücken sehen: "The Hotel Play" und "Marie and Bruce", die beide beim New York Shakespeare Festival aufgeführt wurden. Danach sah man Dunne in Howard Korders "Search and Destroy". Diese Rolle brachte ihm einen Theatre World Award und eine Nominierung für einen Drama Desk Award ein.
Seine bisherigen Arbeiten als Filmregisseur sind durchweg enttäuschend. "In Sachen Liebe" (1997) mit Meg Ryan und Matthew Broderick war eine "Romantikkomödie" mit unangenehm gehässigen und sadistischen Tönen, die auch nirgends in Frage gestellt wurden; bei "Zauberhafte Schwestern" (1998) mit Sandra Bullock und Nicole Kidman ist allenfalls die Einfallslosigkeit von Regie und Drehbuch bemerkenswert. Weitere Filme mit Griffin Dunne: "Blond", "Die Highschool Trickser" (beide 2001), "Achtung: Nicht jugendfrei!" (2002), "Unzertrennlich" (2003), "Marie and Bruce" (2004), "Game 6 - Das Leben ist ein Spiel!" (2005), "Bondage" (2006), "Snow Angels" (2007), "Zufällig verheiratet", "Der große Buck Howard" (beide 2008), "Last Night" (2010), "Broken City", "Dallas Buyers Club" (beide 2013).