Brian Dennehy gehörte zunächst zum Heer jener zuverlässigen und guten Leute, die dazu verdammt scheinen, den ewigen Nebendarsteller zu mimen; stets im Schatten der großen Stars, aber nicht selten besser als diese. So war er der böse Sheriff, der in "Rambo" (1982) von Ted Kotcheff den eigentlich harmlosen Vietnam-Heimkehrer durch den Wald hetzt und damit Gewalttaten provoziert.
Seit 1972 trat der korpulente, oft als Durchschnittskumpel oder verschlagener Schurke eingesetzte Schauspieler in TV-Serien auf ("M.A.S.H"). Sein Kinodebüt gab er 1977 mit "Auf der Suche nach Mr. Goodbar" von Richard Brooks. In Norman Jewisons "F.I.S.T. - Ein Mann geht seinen Weg" (1977) arbeitete er zum ersten Mal mit Sylvester Stallone zusammen, der hier auch am Drehbuch mitschrieb. Danach begegnete man ihm in Blake Edwards Bo-Derek-Vehikel "10 - Die Traumfrau" (als philosophischer Barkeeper).
Weitere markante Rollen spielte er in "Gorky Park" (1983) von Michael Apted, "Wenn die Wölfe heulen" (1983) von Carroll Ballard, "Cocoon" (1985) von Ron Howard, "Silverado" (1985) von Lawrence Kasdan, "F/X - Tödliche Tricks" (1985) von Robert Mandel, "Staatsanwälte küsst man nicht" (1986) von Ivan Reitman, "Der Bauch des Architekten" (1987) von Peter Greenaway, "" (1987) von John Flynn und "Georg Elser - Einer aus Deutschland" (1989) von Klaus Maria Brandauer.
Längst hatte Dennehy in seinen zahlreichen Filmen so viel Eindruck gemacht, daß er auch in Hauptrollen eingesetzt wurde ("F/X" und "F/X2"). Eine besonders dankbare Rolle hatte er 1992 in der zweiteiligen TV-Produktion "Jagt den Killer" (Regie: Eric Till) nach einem authentischen Fall. Darin spielt er den gemütlichen und hilfsbereiten John Wayne Gacy, der von Nachbarn und Kollegen als netter Mensch geschätzt wird, in aller Heimlichkeit aber mehr als dreißig junge Männer ermordet.
Zu seinen letzten markanten Auftritten gehörte der als Ted Montague in Baz Luhrmans schriller Shakespeare-Adaption "William Shakespeares Romeo & Julia" (1996) an der Seite von Claire Danes und Mädchenschwarm Leonardo DiCaprio. Für die TV-Movie-Reihe über den Cop Jack Reed inszenierte er ab 1994 auch einige Filme selbst, zum Beispiel "Gnadenlose Jagd". Auch bei dem TV-Remake des Hitchcock-Films "Im Schatten des Zweifels" (1995) führte er Regie. Am 15. April 2020 starb Dennehy im Alter von 81 Jahren eines natürlichen Todes.
Dennehy war ein echtes Arbeitstier, hier weitere Filme des Darstellers und Regisseurs: "Zwei ausgebuffte Profis" (1977), "Butch und Sundance - Die frühen Jahre" (1979), "Stoßtrupp durch die grüne Hölle" (1980), "Nur der Tod ist umsonst" (1984), "Durch die Hölle Afrikas" (1987), "Der letzte Outlaw", "Das Rattennest", "Der Ungezähmte" (alle 1988), "Der perfekte Zeuge", Es führt kein Weg zurück" (beide 1989), "Aufbruch der Söhne", "Aus Mangel an Beweisen", "Blue Heat - Einsame Zeiten für Helden", "Die Axtmörderin", "Evidence of Love" (alle 1990), "Fäuste - Du musst um dein Recht kämpfen!" (1991), "Blut auf seidener Haut", "Diamantenfeuer", "Spiel mit der Macht: Die Jackie Presser Story", "Unter der Last der Beweise" (alle 1992), "Foreign Affairs", "Heart to Kill" (alle 1993), "Herz im Zwiespalt" (1994), "Blutige Macht - So wahr uns Mord helfe", "Der wunderliche Mr. Cox", "Jack Reed: Vertrauter Killer", "Nur der Hauch eines Zweifels", "Tommy Boy durch dick und dünn" (alle 1995), "Dead Man's Walk - Weg der Verdammten", "Jack Reed: Die jungen Wölfe", "Nostromo - Der Schatz in den Bergen", "Skrupellos verführt - Die Unschuld des Mörders", "Virus" (alle 1996), "Angeklagt: Ein Vater unter Verdacht" (1997), "Die Schreckensfahrt der Orion Star" (1998), "Tom Clancy's Netforce" (1999), "Fail Safe - Befehl ohne Ausweg" (2000), "Summer Catch", "Warden of Red Rock" (beide 2001), "Category 6 - Der Tag des Tornado" (2004), "Das Ende" (2005), "Kurzer Prozess - Righteous Kill" (2008), "72 Stunden - The Next Three Days", "Eine Familie wie jede andere" (beide 2010), "Ein Jahr vogelfrei!" (2011).