Der Kolumbianer John Leguizamo zog schon in jungen Jahren nach New York, wo er an den renommiertesten Ausbildungsstätten die Grundkenntnisse für seinen späteren Beruf erwarb, beispielsweise am Lee Strasberg Theater Institute und an der New York University. Nachdem er 1991 schon als Autor und Darsteller der One-Man-Show "Mambo Mouth" auf sich aufmerksam gemacht hatte - er wurde unter anderem mit einem Obie Award, dem Outer Critics Circle Award und dem Vanguardia Award ausgezeichnet -, gelang ihm mit seiner eindrucksvollen Vorstellung in Brian De Palmas "Carlito's Way" (1993) auch auf der Leinwand der Durchbruch.
Seine erste größere Spielfilm-Rolle verdankte er ebenfalls De Palma, der ihn 1989 in seinem Anti-Kriegs-Drama "Die Verdammten des Krieges" als G.I. besetzte, der von Sean Penn massiv drangsaliert wird. Weitere Rollen spielte Leguizamo unter anderem in Renny Harlins "Stirb langsam II" (1990) und in Mike Nichols' "In Sachen Henry" (1991). 1995 war der charismatische Mime als Drag-Queen in Beeban Kidrons "To Wong Foo, Thanks for Everything, Julie Newmar", als tapferer Special Agent in Stuart Bairds "Einsame Entscheidung" (1996) sowie als Sport-Agent in Tony Scotts "The Fan" (1996) zu sehen.
Weitere Filme mit John Leguizamo (Auswahl): "Logan Blade - Ein Kopfgeldjäger sieht rot" (1990), "Eine gefährliche Affäre - Revenge" (1990), "Deadly Revenge" (1991), "Hangin' Out - Vier Homeboys unterwegs" (1991), "Stimmen im Dunkeln" (1992) (1992), "Super Mario Bros." (1993), "Einsame Entscheidung", "Brennende Liebe" (beide 1995), "William Shakespeares Romeo & Julia" (1997), "The Pest - Jagd auf das Chamäleon" (1997, auch Produzent und Drehbuchautor), "Spawn" (1997), "Body Count - Flucht nach Miami" (1997), "Summer of Sam" (1999), "Arabian Nights - Abenteuer aus 1001 Nacht" (2000), "Titan A.E." (2000), "Moulin Rouge", "Schlimmer geht's immer!", "Collateral Damage", "ZigZag" (alle 2001),"Imperium - Zwei Welten prallen aufeinander", "Spun" (beide 2002), "Undefeated - Der Sieger" (2003, auch Regie), "Das Ende", "Honeymooners", "Die Freunde des Bräutigams", "Land of the Dead", "Alibi" (alle 2005), "Ice Age 2 - Jetzt taut's" (2006, Sprecher), "Die Liebe in den Zeiten der Cholera" (2007), "The Happening", "Kurzer Prozess - Righteous Kill" (beide 2008), "Ice Age 3 - Die Dinosaurier sind los" (Stimme) "Gamer" (beide 2009), "Der Mandant", "Einmal ist keinmal" (beide 2011), "Kick-Ass 2", "The Counselor" (ungenannt, beide 2013), "Ride Along" (2014), "John Wick", "Kiss the Cook - So schmeckt das Leben" (beide 2014).