Margherita Buy ist eine der vielseitigsten und interessantesten Schauspielerinnen Italiens, die mit fast allen wichtigen italienischen Regisseuren des in Deutschland weitgehend unbekannten italienischen Filmkunstkinos zusammengearbeitet hat. Zum ersten Mal erregte sie internationales Aufsehen, als sie für ihren Film "Die Woche der Sphinx" von Daniele Luchetti 1990 beim Filmfestival von San Sebastian als beste Schauspielerin ausgezeichnet wurde.
Ihr erfolgreichster Film in Italien ist allerdings die überdrehte Komödie "Verdammt sei der Tag, an dem ich dich getroffen habe" von Carlo Verdone 1990, der sie über Nacht in Italien zum Star des populären Kinos machte. 1991 erhielt sie für ihre Rolle in Sergio Rubinis "Der Bahnhof" den italienischen Filmpreis (David di Donatello) als beste Schauspielerin. Auf den deutschen Leinwänden war sie zum ersten Mal 1995 in Cristina Comencinis Susanna Tamaro-Verfilmung "Geh wohin dein Herz dich trägt" neben Virna Lisi in der Rolle der Olga zu sehen. 1999 erhält sie erneut den italienischen Filmpreis (David di Donatello) als beste Schauspielerin für die Rolle der Caterina in "Nicht von dieser Welt". Eine Rolle, deren Auszeichnung ihr bis heute am meisten bedeutet.
Im Frühjahr 2001 erregte sie mit der Produktion "Die Ahnungslosen" von Ferzan Ozpetek große internationale Aufmerksamkeit bei den Filmfestspielen von Berlin und wurde für ihre Rolle erneut als beste italienische Schauspielerin mit dem italienischen Filmpreis ausgezeichnet.
Weitere Filme mit Margherita Buy: "Von Räubern, Kavalieren und harmonischen Menschen" (1988), "Der Lieblingssohn" (1994), "Augenzeuge in Gefahr" (1997), "Die süße Kunst des Müßiggangs" (1998), "Into the Wind" (2001), "Der schönste Tag in meinem Leben" (2002), "Ma che colpa abbiamo noi", "Caterina va in città" (beide 2003), "L' amore ritorna", "Il siero della vanità, "Maigret: La trappola", "Maigret: L'ombra cinese" (alle 2004), "Handbuch der Liebe", "I giorni dell'abbandono", "Commediasexi" (alle 2005), "Die Unbekannte" (2006), "Saturno contro", "Tage und Wolken" (beide 2007), "Habemus Papam" (2011).