Nach 15 Jahren im Theater wagte Tchéky Karyo den Sprung zum Film. Bis heute hat er in zahllosen nationalen und internationalen Produktionen agiert. Zu seinen französischen Arbeiten zählen unter anderem die Luc-Besson-Produktion "Kiss of the Dragon (2001) mit Bridget Fonda, der ihn zuvor schon in seiner Mammutproduktion "Johanna von Orleans" (1999) besetzt hatte. 2000 sah man Karyo auch in dem Historienspektakel "Der König tanzt" (2000).
Seine Karriere begann Tchéky Karyo fast 20 Jahre zuvor an der Seite von Gérard Depardieu und Nathalie Baye in dem Drama "Die Wiederkehr des Martin Guerre". Noch im gleichen Jahr entstanden Chantal Akermans "Eine ganze Nacht" und Bob Swaims Polizeifilm "La Balance - Der Verrat" (wieder mit Nathalie Baye). Für seine Rolle des Petrovic wurde er sogar für den César als bester Nachwuchsdarsteller nominiert. Kein Wunder, dass ihn Jacques Deray im Jahr darauf bereits für den Actionfilm "Der Außenseiter" mit Jean-Paul Belmondo verpflichtete.
Das Genre wechselte Tchéky Karyo dann im folgenden Jahr: Start harter Action spielte er in Eric Rohmers Liebesfilm "Vollmondnächte" und in René Allios Abenteuerfilm "Matrose 512", in dem Dominique Sanda einer seiner Partnerinnen war. Seine Vielseitigkeit stellte Tchéky Karyo dann auch 1985 in Andrzej Zulawskis Literaturverfilmung "Liebe und Gewalt" mit Sophie Marceau unter Beweis. 1986 folgte der Thriller "Das Blau der Hölle", in dem Karyo einen tollwütigen Polizisten und Ehemann verkörperte. Für sein schauspielerisches Talent wurde er überdies 1986 mit dem Jean-Gabin-Preis ausgezeichnet.
Eien Adligen spielte Tchéky Karyo 1987 in Suzanne Schiffmans Historiendrama "Der Mönch und die Hexe", bevor ihn Jean-Jacques Annaud in seinem wunderbaren Tierfilm "Der Bär" besetzte. Für seine Rolle erhielt Karyo den Prix de lAcademie Nationale du Cinema. Klasse war auch seine Vorstellung in seiner ersten Zusammenarbeit mit Besson, der ihn für seinen später gefeierten Thriller "Nikita" (1990) vor die Kamera holte. Die Rolle des Killer-Ausbilders brachte Karyo eine weitere Auszeichnung ein - den Grand Prix de la Jeunesse ISC. Keinen Geringeren als Vincent Van Gogh hauchte Tchéky Karyo danach in Michael Rubbos Drama Drama "Vincent et moi" (1991) ein, bevor er in dem Kriminalfilm "Farben des Todes" mit Jeff Fahey und Sean Young vor der Kamera stand. Im gleichen Jahr stand auch die italienische Produktion "Männer und Liebhaber" auf Tchéky Karyos Drehplan und in Ridley Scotts Historienfilm "1492 - Die Eroberung des Paradieses" agierte er neben Gérard Depardieu.
Danach folgte ein Auftritt in Roger Spottiswoodes "Und das Leben geht weiter" (1993), semi-dokumentarische Bilder der Geschichte der Entdeckung des Aids-Virus, in "Nostradamus" (1994) verkörperte Tchéky Karyo den berühmten Scharlatan und in "Engel in Schwarz" (1994) spielte er an der Seite von Sophie Vartan und Michel Piccoli. 1995 stand das Knallerballer-Spektakel Bad Boys - Harte Jungs" auf dem Programm, ebenso wie die Abenteuerkomödie "Operation Dumbo", der Actionfilm "Crying Freeman", eine kleinere Rolle neben Pierce Brosnan in dem eher durchschnittlichen "James Bond 007 - Goldeneye" und das Regiedebüt von Walter Salles, "Fremdes Land".
Auch 1996 und 1997 schlossen sich weitere Filmprojekte an, die jedoch in den wenigsten Fällen den Einzug in die deutschen Kinos fanden. Erst 1999 startete "Wing Commander", einer der üblichen Sciencefiction-Baller-Filme, in dem die Menschheit mal wieder gerettet wird. Besser war da schon Nigel Coles Komödie "Grasgeflüster" (2000), der TV-Märchenfilm "Arabian Nights - Abenteuer aus 1001 Nacht" (2000) und selbst Roland Emmerichs "Der Patriot" (ebenfalls 2000).
Weitere Filme mit Tchéky Karyo: "La java des ombres" (1983), "Machinations", "Le air du crime" (beide 1984), "Grottenolm", "Contes clandestins" (beide 1985), "L' Unique", "États d'âme" (beide 1986), "Spirale" (1987), "La maison dans la dune" (1988), "Sehnsucht nach Australien" (1989), "Verlorene Körper", "Le fille des collines" (beide 1990), "Exposure" (1991), "L' Affût", "Isabelle Eberhardt", "L' Atlantide", "Trop près des Dieux" (alle 1992), "La règle du silence" (1993), "La cité de la peur", "Innocent Obsession" (beide 1994), "Zadoc et le bonheur", "Colpo di luna" (beide 1995), "Albergo Roma", "To Have and to Hold", "Les liens du coeur", "Va' dove ti porta il cuore", "Es lebt!" (alle 1996), "In Sachen Liebe", "Dobermann", "Les mille merveilles de l'univers", "Die Babels retten die Welt" (alle 1997), "Passaggio per il paradiso", "Que la lumière soit" (1998), "My Life So Far" (1999), "Semana Santa" (2000), "Cinemagique, "The Good Thief" (beide 2002), "The Core - Der innere Kern" (2003), "Der Venedig-Code", "Taking Lives - Für Dein Leben würde er töten", "Mathilde - Eine große Liebe" (alle 2004), "Die drei Musketiere" (2005), "The Gravedancers" (2006), "Jacquou le croquant", "Das Haus der Lerchen", "Boxes", "Les cerfs-volants", "Les dents de la nuit", "Aux armes, etc." (alle 2007), "Dein Weg" (2010), "Belle & Sebastian", "Jappeloup - Eine Legende" (beide 2013).