In Kinofilmen spielt er anfangs noch kleine Rollen, so in seinem Debütfilm "Tenori per forca" (1948), kauzige, komische, lakonische Typen. Immer fällt seine Stimme auf, er ist ein hervorragender Sprecher, verblüffend wandlungsfähig. Die erste Hauptrolle spielt er bei Gianni Puccini in "L'impiegato" (1959), kurz darauf brilliert er in Luigi Comencinis "Der Ritt auf dem Tiger" (1960) neben Mario Adorf und Gian Maria Volonté. Giacinto hat alles, was ein kreuzbraver Junge haben kann, doch dann begeht er eine Gaunerei, täuscht einen Überfall auf sich selbst vor und schafft die Lohngelder seiner Firma auf die Seite. Doch er ist so ungeschickt, dass die Polizei ihn kriegt. Das ist eine typische Manfredi-Rolle: ein born looser, bei dem nichts mehr geht..
In Luigi Zampas "Anni ruggenti" (1961) ist er noch ärmer dran: der kleine Angestellte wird mit einem mächtigen Drahtzieher der Faschisten verwechelt. 1962 tritt er erstmals in einem Episodenfilm als einer von vier Regisseuren in Erscheinung. Doch trotz des Erfolges bleibt er der Schauspielerei treu. In den nächsten Jahren wird er zu einem der bekanntesten Komödienstars des italienischen Kinos. Er spielt bei den großen italienischen Komödienregisseuren wie Dino Risi und Ettore Scola, Mario Camerini ("Die Leiche ist im falschen Koffer", 1960), Luigi Zampa, aber auch bei Carlo Lizzani ("Diebe sind auch Menschen", 1959).
Nino Manfredi spielt aber auch immer wieder Theater und ist gerne gemeinsam mit seinen Freunden Marcello Mastroianni, Alberto Sordi und Vittorio Gassman aufgetreten. In den Sechzigerjahren war er ein bekannter Fernsehstar, in den Achtzigern hat er sich im Fernsehen und Kino rarer gemacht und immer mehr auf der Bühne gestanden. Besonders wichtig sind für Manfredi die Arbeiten mit Ettore Scola: "Er ist ein sehr genauer, sicher für viele schwieriger Regisseur. Aber bei Komödien und Familienchroniken muss man sehr ernst und gewissenhaft vorgehen. Scola ist ein Regisseur, bei dem ich ohne den Stoff und das Buch zu kennen, ja sagen würde." Bei Scola spielte Manfredi in "I vittimista" (1965), "Wir hatten uns so geliebt" (1974), "Die Schmutzigen, die Häßlichen und die Gemeinen" (1975) und in "Signori e signore, buonanotte" (1976).
Außerdem war Manfredi in folgenden Filmen zu sehen: "Pinocchio" (1973), "Die nackte Frau" (1981), "Im Kaufhaus ist die Hölle los" (1986), "Cordelli gegen die Mafia" (1986), "Vagabunden wie er" (1987), "Im Schein des Mondes" (1994) und "Der fliegende Holländer" (1995).
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