William Powell besucht die Univerity of Kansas in Lawrence, studiert 1911/12 an der New Yorker Academy of Dramatic Arts. 1912 debütiert er am Broadway in "The Ne'er-Do-Well". Durch den Broadway-Erfolg in "Spanish Love" erhält er 1922 sein erstes Filmangebot. Eigentlich beginnt Powell als Schurke im Stummfilmwestern, doch als er 1923 in Alan Crosslands "Under the Red Robe" den Herzog von Orleans spielt und drei Jahre später als italienischer Dieb Baldoni in Herbert Brenons "Beau Guest" brilliert, hat Hollywood sein Talent entdeckt. Powell ist häufig der Frauenliebhaber als Partner von Kay Francis oder seiner zweiten Ehefrau Carole Lombard (1931 bis 1933), beispielsweise in Lothar Mendes' "Ladies' Man" (1931). Myrna Loy schließlich ist erstmals 1934 seine Partnerin in "Manhattan Melodram" von W. S. van Dyke.
Doch einer seiner bedeutenden Filme entsteht bereits 1928: "Sein letzter Befehl" von Josef von Sternberg zeigt ihn an der Seite von Emil Jannings. Powell ist hier der russische Filmregisseur Andrejev, der in Hollywood einen Film über die Oktoberevolution dreht und zufällig die Rolle eines zaristischen Generals mit einem Mann besetzt, der die Rolle bereits in der Wirklichkeit gespielt hat. Andrejev erkennt in ihm den Mann, der ihn als Deserteur ausgepeitscht hat und am Tod seiner Lebensgefährtin Natascha schuld ist. Ein eigenwilliger, spannender Film. Sternberg berichtet, dass Lubitsch ihm die Geschichte erzählt habe, doch die Paramount schrieb sie Lajos Biro zu. Unter der Regie von Malcolm St. Clair beginnt schließlich William Powells Erfolg als Privatdedektiv Philo Vance, den er nach "The Canary Murder Case" (1929) noch fünfmal spielt. Das ist der Vorläufer für den Nick Charles in W. S. van Dykes Dashiell-Hammett-Erfolgen "Der dünne Mann" und seinen Fortsetzungen. Als ewige Ehefrau Nora geht seine häufige Partnerin Myrna Loy in die Filmgeschichte ein. Sie ist vor allem die muntere Lebens- und Arbeitsgefährtin seines behäbigen Gentleman-Detektivs in den "Der dünne Mann"-Filmen (Der dünne Mann, Nach dem dünnen Mann, 1939, 1941, 1944 und 1947). Wie Katharine Hepburn und Spencer Tracy gelten Powell und Loy als Traumpaar, und als Powell heiratet, sind Filmfans enttäuscht, glaubten sie doch, er habe Myrna verlassen.
Er ist ihr Partner in "Der große Ziegfeld" (1936) von Robert Z. Leonard, wo er den berühmten Broadway-Impressarios und Frauenhelden Florenz Ziegfeld spielt. Eine schöne Spätrolle hat Powell in dem großen Cinemascope-Erfolg "Wie angelt man sich einen Millionär?" (1953) von Jean Negulesco mit Marilyn Monroe, Betty Grable, Lauren Bacall und Cameron Mitchell. Weitere Film mit William Powell: "Der Detektiv und die Spielerin", "Ein ausgefuchster Gauner" (beide 1932), "Liebe ohne Zwirn und Faden", "Ich kämpfe für dich" (beide 1934), "Reckless" von Victor Fleming mit Jean Harlow, "Spione küsst man nicht" (beide 1935), "Lustige Sünder", "Mein Mann Godfrey" (beide 1936), "Finale in St. Petersburg", "Irren ist menschlich", "the last Of Mrs. Cheyney" (alle 1937), "Liebling, du hast dich verändert" (1940), "Love Crazy", "Crossroads" (1942), "Heavenly Bodies" (1943), "Ziegfelds himmlische Träume" (1946), "Unser Leben mit Vater" von Michael Curtiz mit Elizabeth Taylor, "Der Senator war indiskret" (beide 1947), "Mr. Peabody und die Meerjungfrau" (1948), "Broadway-Melodie 1950" (1950), "Ein verwöhntes Biest" (1952) wieder mit Liz Taylor, "Keine Zeit für Heldentum" (1955) von John Ford und Mervyn LeRoy mit Henry Fonda, James Cagney und Jack Lemmon.
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