Sie spielte eine der Hauptrollen in "Dracula - The Series" (1990) und hatte kleinere Rollen in verschiedenen kanadischen Fernsehserien (wie etwa "Avonlea", "E.N.G."). Mia Kirshners großer Durchbruch kam mit ihrer aufsehenerregenden Rolle als abgründige Domina in Denys Arcands "Liebe und andere Grausamkeiten" (1993). Im gleichen Jahr dreht Mia in Halifax "Cadillac Girls", in dem sie einen rebellischen Teenager spielt. Außerdem stand sie noch für "Johnny's Girl" vor der Kamera. "Exotica" (1994) war Mias vierter Spielfilm, und sie sah ihre Rolle der Christina als eine Herausforderung: "Christina hat ihre Kindheit verloren und versucht nun, als exotische Tänzerin etwas von dem wiederzufinden, was sie da verloren hat. Ich sehe Christina hauptsächlich als eine Überlebende, die aus ihrem emotionalen Chaos als eine starke junge Frau hervorgeht."
In "Die Grasharfe" (1995) spielt sie an der Seite von Jack Lemmon, Walther Matthau, Sissy Spacek, Piper Laurie und Roddy McDowell. Im gleichen Jahr folgte das Justiz-Drama "Murder in the First - Lebenslang Alcatraz" mit Kevin Bacon und Christian Slater. In dem Nachfolger des Fantasy-Film "The Crow" mit dem Titel "City of Angel" übernimmt Mia Kirshner 1996 die weibliche Hauptrolle. Anschließend spielte sie neben Sophie Marceau in der Neuverfilmung des Leo Tolstoi-Romans "Anna Karenina" (1996), trat außerdem an der Seite von John Travolta und Dustin Hoffman in Constantin Costa-Gavras "Mad City" (1997) auf und war in der Satire "Nicht noch ein Teenie-Film!" (2001) zu sehen.
Weitere Filme und Serien mit Mia Kirshner: "Blond und skrupellos" (1999), "New Best Friend - Gefährliche Freundin" (2001), "Now & Forever" (2002), "Party Monster" (Serie, 2003), "The Iris Effect" (2004), "24" (Serie, 2005), "Die schwarze Dahlie" (2006), "They Come Back" (2007), "Miss Conception" (2008), "The L Word" (Serie, 2004-2009), "The Cleaner" (Serie), "CSI: NY" (Serie, beide 2009), "The Vampire Diaries" (Serie, 2009-2010), "388 Arletta Avenue" (2011), "Kiss at Pine Lake", "The Barrens" (beide 2012).