Sein Kinodebüt hatte William Lee Scott mit einer kleinen Rolle (er spielte die von Ethan Hawke dargestellte Hauptfigur in ihrer Jugend) in dem düsteren Sciencefiction-Hit "Gattaca" (1997). Ebenfalls 1997 war er in zwei kleinen Episodenrollen der kurzlebigen TV-Serie "Crackers" zu sehen und spielte in der von Robert Altman inszenierten Episode der Serie "Gun".
Neben Ellen Barkin und Oprah Winfrey sah man William Lee Scott auch in dem Emmy-nominierten TV-Familiendrama "Wie ein Vogel ohne Flügel" (1997). Im Jahr darauf folgte die Rolle des Randy Cates an der Seite von Christina Ricci in der bissigen Komödie "The Opposite Of Sex".
Ebenfalls 1999 erntete er den Beifall der Kritik für seine Leistung in Joe Johnstons einfühlsamem Drama "October Sky", das seine Europa-Premiere beim Internationalen Filmfestival von Venedig feierte. Danach besetzte ihn Regisseur James Toback in seinem Drama "Black & White", bevor er neben der knackigen Angelina Jolie und Nicolas Cage in Dominic Senas Actionfilm "Nur noch 60 Sekunden" (2000) zu sehen war. 2004 stand er für den Sciencefiction-Thriller "Butterfly Effect" vor der Kamera.
2001 gehörte William Lee Scott zum Cast den Kriegsspektakels "Pearl Harbor", 2003 spielte er unter der Regie von James Mangold in dem Thriller "Identität". Mittlerweile lebt der Schauspieler in Los Angeles und beschäftigt sich auch mit dem Schreiben von Drehbüchern. Wenn es seine Zeit zulässt, malt und liest er oder spielt Schlagzeug und geht mit seinem Vater zum Fliegenfischen.