Regisseur Oliver Stone besetzte ihn bereits in dem Antikriegsfilm "Geboren am 4. Juli" (1989) und in dessen äußerst umstrittenen Actiondrama "Natural Born Killers" (1994) spielte Sizmore den Publicity süchtigen Detective Scagnetti, der Woody Harrelson und Juliette Lewis dingfest macht. Für seine Darstellung in dem Thriller "Das Relikt" (1996) bekam er 1997 den Preis als bester Darsteller auf dem Filmfestival in Madrid.
Tom Sizemore machte seinen Bachelor of Fine Arts an der Detroiter Wayne State University. Seinen Master-Abschluss absolvierte er an der Temple University in Philadelphia. Er spielte zunächst auf Provinzbühnen und Off-Broadway, darunter in Horton Footes "The Land of the Astronauts" am New Yorker Ensemble Studio Theatre und in "1984" im Kennedy Center in Washington/DC.
Weitere Filme mit Tom Sizemore: "Blue Steel" (1988), "Lock Up - Überleben ist alles" (1989), "Flug durch die Hölle", "Harley Davidson und der Marlboro-Mann" (beide 1990), "Passagier 57", "Kehrseiten des Ruhms" (beide 1992), "Tödliche Nähe", "True Romance", "Vier himmlische Freunde" (alle 1993), "Wyatt Earp - Leben einer Legende" (1994), "Strange Days", "Teufel in Blau", "Heat" (alle 1995), "Der Pate von Manhattan","Der Staatsfeind Nr. 1" (beide 1998), "Zeugenschutz - Ein Mann packt aus", "Bringing Out The Dead - Nächte der Erinnerung", "Knocked Out - Eine schlagkräftige Freundschaft" (alle 1999), "Red Planet", "Jede Menge Ärger" (beide 2000), "Die Sünden der Väter" (2002), "Dreamcatcher" (2003), "Paparazzi" (2004), "Hustle", "No Rules", "The Nickel Children" (alle 2005) "Furnace", "Bottom Feeder", "Zyzzyx Rd.", "Shut Up and Shoot!", "Splinter", "The Flyboys", "The Genius Club" (alle 2006), "Toxic", "Oranges", "White Air", "Superstorm - Hurrikan außer Kontrolle", "Commute", "A Broken Life", "Protecting the King", "The Last Lullaby" (alle 2007), "Blutrot" (2008).