Er kam erst nach einer ausgedehnten Karriere als Theaterschauspieler zum Film. Seine Kunst erlernte er in der Schule der renommierten Uta Hagen. Sein Leinwanddebüt gab er 1979 - im TV war er vier Jahre zuvor schon in dem Film "The Silence" zu sehen - mit einer kleinen Rolle als Jurist in "Butch und Sundance - Die frühen Jahre" (1979). Seine nächsten Rollen hatten eher romantischen Charakter. Mit der Hauptrolle in W. D. Richters "Buckaroo Banzai" kam Wellers Durchbruch. Vielleicht führte seine Rolle in dieser Scifi-Satire sogar zur Hauptrolle in "Robocop", für die er von Regisseur Verhoeven wegen seiner "expressiven Lippen" ausgesucht wurde.
Nach diesem Meisterwerk spielte Weller in einer Reihe von kleineren Thrillern, TV-Filmen und in dem 1990 entstandenen Robocop II zu "Robocop". Besonders gut waren die finsteren Thriller "Short Run - Hexenkessel Miami" (1988) "Cat Chaser" (1990) - jeweils von Abel Ferrara -, bevor Weller in der drogenlastigen Mischung aus Fantasy und ]sw.film_noir: film noir] "Naked Lunch - Nackter Rausch" (1991, Regie: David Cronenberg) auffallend spielte. So bizarr der Film auch war, er gab Weller die Möglichkeit, die ganze Palette seines dramatischen Könnens zu beweisen.
Nach dem eher misslungenen Sciencefmiction-Film "Screamers" (1995) drehte Weller unter Regie-Ikone Woody Allen in der Komödie "Geliebte Aphrodite". Anschließend stand er mit Jacqueline Bisset und Julian Sands für die TV-Produktion "Bedingungslose Liebe" (1996) vor der Kamera.
Weitere Filme mit Peter Weller: Sidney Lumets Komödie "Sag mir, was du willst" (1980) mit Ali MacGraw, Alan Parkers Drama "Du oder beide" (1982) mit Albert Finney, George Pan Cosmatos' Psychothriller "Unheimliche Begegnung" (1983), Michael Apteds Familiendrama "Moving In - Eine fast intakte Familie" (1984) mit Teri Garr, Robert Biermans Thriller "Apology" (1986) mit Lesley Ann Warren, David Sapersteins Psychothriller "Allein mit dem Mörder" (1988) mit Kathy Baker, James Glickenhaus' Actionfilm "Blue Jean Cop" (1988), Bobby Roths Kriminalfilm "Mord am Rainbow Drive" (1990), Charles Martin Smiths Actionfilm "Sondereinsatz in der Schlangenbucht" (1990), Charlotte Brandstroms Komödie "Liebesspiel um Millionen" (1992), Kevin Connors Detektivfilm "Organiac" (1992), Peter Werners Ehedrama "Eine Frau für meinen Mann" (1993) mit Farrah Fawcett, Michelangelo Antonionis und Wim Wenderss gemeinsame Regiearbeit "Jenseits der Wolken" (1994), Michael Tolkins Drama "The New Age" (1994) mit Judy Davis, Vittorio Rambaldis Actionfilm "Decoy - Tödlicher Auftrag" (1995), Sidney J. Furies Thriller "Countdown Las Vegas" (1997) mit Dennis Hopper, seine Regiearbeit "Gold Coast" (1997) mit David Caruso, Alberto Negrins Abenteuerfilm "Das Geheimnis in der Wüste" (1998) mit Heino Ferch, Anthony Hickox' Thriller "Bei Berührung Tod" (2000) mit Natascha McElhone, "Sin Eater - Die Seele des Bösen" (2003), "Der Poseidon-Anschlag" (2005), "Star Trek Into Darkness" (2013).