Seine Heimatstadt Baltimore bezeichnet er als die schlampigste Stadt der Erde. "Trashtown, USA". 20 Jahre lang bewegt er sich jenseits des Mainstreams. Seine Filme heißen "Mondo Trasho" (1969), "Multiple Maniacs" (1970), "Pink Flamingos" (1972) oder "Female Trouble - Mann, bist du häßlich" (1975), und die Menschen, die in ihnen handeln sind monströs, bizarr.
Seinen Film "Pink Flamingos" bezeichnet er als eine "Übung in schlechtem Geschmack". Kritiker hielten den Streifen für ein Pendant zu Luis Buñuels "Der andalusische Hund". Einer interpretierte Waters Filme als "Schlachtfeste, die mit den heiligen Werten der amerikanischen Kleinbürgerwelt aufräumten". Nach sechs Jahren Film-Abstinenz drehte er eine wohlmeinende Teenager-Klamotte: "Hairspray" - eine Pop-Musical-Komödie, die im Baltimore der frühen Sechzigerjahre spielt. Es ist ein Film, der ein halbes Dutzend verrückter Geschichten enthält und den Aufstieg des hässlichsten, fettesten Mädchens in der Stadt schildert. Devine spielt die Rolle des ewig nörgelnden Muttertiers.
Nach der Musikkomödie "Cry Baby" (1990) mit Johnny Depp drehte Waters 1993 einen ganz "normalen" Hollywood-Film mit Kathleen Turner in der Hauptrolle. Unter dem Titel "Serial Mom - Warum lässt Mama das Morden nicht" kam der Film in die deutschen Kinos. Unter dem Deckmantel des Normalen entstand ein ganz und gar subversiver Streifen. Kathleen Turner spielt Frau Saubermann, die aus lauter Perfektionismus zur Serienmörderin wird und am Ende vor Gericht noch Recht bekommt.
1998 schließlich entstand die Satire "Pecker". Edward Furlong ist ein Burger-Brater und Hobby-Fotograf aus Baltimore, der sich in New York unwohl fühlt, und seine Alltags-Fotos lieber in der geliebten Heimatstadt schießt. 2000 folgte mit "Cecil B." eine nur teilweise gelungene Satire mit vielen Seitenhieben auf die geldgeile Kino-Industrie und die offensichtliche Geist- und Seelenlosigkeit des Mainstream-Kinos.
1981 versuchte Waters mit "Polyester"ein neues Verfahren in den Kinosälen einzuführen: "Odorama" hieß das Zauberwort, das nicht funktionierte. Denn der Geruchsfilm - Zahlen im Film gaben vor, wann man ein Feld auf der an der Kasse bekommenen Karte frei rubbeln sollte - war ein Flop, zumal die mitgelieferten Gerüche auch nicht gerade angenehm waren.
Weitere Filme von John Waters: "Hag In A Black Leather Jacket" (1964), "Roman Candles" (1966), "Eat Your Make Up!" (1967), "The Diane Linklatter Story" (1969) und "Desperate Living" (1977), "A Dirty Shame" (2004). Um seinen Filme zu finanzieren oder um Regie-Kollegen einen Gefallen zu tun, trat Waters auch häufig als Schauspieler auf. So sah man ihn neben seinen eigenen Filmen etwa in "Divine Waters" (1985), "Gefährliche Freundin", (1986), "Homer und Eddie" (1989), "Chameleon - Todesspiel", "Sweet and Lowdown" (beide 1999), "Pie in The Sky: The Brigid Berlin Story" (2000) und "Blood Feast 2" (2002) sowie in den TV-Serien "21 Jump Street" (1990), "Homicide" (1993/1995), "Die Simpsons" (stimme, 1997), "Frasier" (1998) und "Blank City" (2009).