In Mühlhausen geboren, geht Wyler in Lousanne zur Schule. Schon früh bricht er aus der elterlichen Enge aus, arbeitet in Paris, bevor er mit 18 nach Hollywood geht. Nur mit einer Violine und einem Paar Schlittschuhen kommt er in Amerika an und arbeitet bald im Werbebüro der Universal, bei einem entfernten Verwandten, dem berühmten Carl Laemmle. Zwar versteht Wyler vom Film nichts, aber er ist sehr schnell unerbehrlich. Als Regieassistent und Cutter dient er sich nach oben. Er versteht es, gut zuzuschauen. Schon bald darf er einen Billigwestern inszenieren. Dann wird Samuel Goldwyn auf ihn aufmerksam und gibt dem jungen Talent eine Chance.
Mit Literaturverfilmunen wie Emily Brontes "Stürmische Höhen" (1938) kann er sich etablieren, er entwickelt seinen spezifischen Stil der Tiefenschärfe: Mehrere Handlungsebenen überlagern sich in einer Einstellung. Die Beziehung der Personen untereinander werden durch die Anordung im Raum und nicht durch Schnitte wiedergegeben. Großen Anteil an der Entwicklung des "Wylerschen Stils" hat der Kameramann Gregg Toland, mit dem Wyler zahlreiche Filme schuf. Wyler inszeniert "Zeit der Liebe, Zeit des Abschieds" (1936) und "These Three" (1936). Die Lesbierinnengeschichte nach Lilian Hellman wird von der Zensur unkenntlich gemacht. Schließlich folgt der Gangsterfilm "Sackgasse" (1937), mit dem er bekannt wird. Dann entstehen "Jezebel - Die boshafte Lady" (1938), "Der Brief" (1940), im gleichen Jahr auch "Der Westerner - In die Falle gelockt" und 1941 "Die kleinen Füchse". "Mrs. Miniver" (1942) wird mit vier Oscars ausgezeichnet - einer davon für die Regie - und vor allem ein ungewöhnlicher finanzieller Erfolg.
Höhepunkt seines Schaffens ist der 2. Weltkrieg. Wyler wird bei der Luftwaffe eingezogen und dreht den Dokumentarfilm "Die Memphis Belle" über eine Bomberbesatzung. Danach entsteht einer seiner vielleicht persönlichsten Filme: "Die besten Jahre unseres Lebens" (1946). Geprägt von den Kriegserfahrungen erzählt er das Schicksal von drei Soldaten, die aus der Hölle des Kriegs in die vermeintlich wohlgeordnete Welt einer friedlichen amerikanischen Stadt zurückkehren. Wyler erhält den Oscar für die beste Regie, doch wenige Jahre später weiß er, dass ein solcher Film in Hollywood nicht mehr gedreht werden darf.
Wylers Filme ähneln sich alle in dem typischen Wyler-Stil: Sorgfältige Inszenierung, gute Schauspielerführung, Bildkompositionen mit sehr viel Tiefenschärfe. "An einem Tag wie jeder andere" (1956) ist noch einmal einer der großen Wyler-Inszenierungen, die Geschichte einer Gangsterbande, die in eine Familie einbricht und tagelang unter Bewachung hält. "Lockende Versuchung" (1956) ist die Geschichte einer Quäkerfamilie im amerikanischen Bürgerkrieg. "Weites Land" von 1958 wird von der Kritik begeistert aufgenommen. Der eisige Thriller "Der Fänger" (1965) und "Wie klaut man eine Million?" beweisen noch einmal die Vielseitigkeit seines Schaffens.
Nach dem großen Erfolg des Musicals "Funny Girl" (1968) dreht Wyler 1969 noch einmal einen gesellschaftskritischen Film "Glut der Gewalt". Hier geht es um Kritik von Rassismus und Intoleranz im amerikanischen Süden. Weitere wichtige Filme: "Das Geheimnis von Malampur" (1940), "Die Erbin" (1949) mit Olivia de Havilland, "Polizeirevier 21" (1951), "Ein Herz und eine Krone" (1953) und "Infam" (1961).