Seine noch junge, aber bereits solide Karriere als Schauspieler hat Rhymes mit Rollen in "Die Hip-Hop-Cops" (1993), "Schule der Gewalt" (1993), "Higher Learning - Die Rebellen" (1995) und John Singletons viel beachtetem Shaft von "Shaft" (2000) an der Seite von Samuel L. Jackson begründet. 2000 folgte eines weitere Hauptrolle neben Sean Connery in Gus Van Sants Drama "Forrester - Gefunden!", als Drogendealer wurde er das Opfer polizeilicher Gewalt in dem ultraharten Thriller "Narc" (2001) und 2002 wirkte er in dem schlappen Nachfolger "Halloween: Resurrection" mit.
Seine einzigartige Stimme lieh Rhymes zudem der Figur Reptar Wagon in dem Zeichentrickfilm "Rugrats: Der Film" (1998). Rhymes trat auch in mehreren Fernsehshows auf, darunter in einer Gastrolle in der "Steve Harvey Show". Weitere Filme mit Busta Rhymes: "Death of a Dynasty" (2003), "Full Clip" (2004), "The Boondocks" (Serie, 2007), "Breaking Point" (2009), "The Unforgiven" (2011).