Von 197l bis 1977 teilte sich Chéreau mit Roger Planchon die Leitung des renommierten T. N. P.. Parallel zu seinen dortigen Inszenierungen zeichnete er für die inzwischen legendäre "Ring"-Inszenierung zum hundertjährigen Bestehen der Bayreuther Wagner-Festspiele verantwortlich. Über längere Zeit arbeitete Chéreau auch an Paolo Grassis Piccolo Teatro in Mailand. 1974 drehte er seinen ersten großen Kinofilm nach einem Roman von James Hadley Chase, "Das Fleisch der Orchidee" mit Charlotte Rampling, eine spannende Todesjagd mit Figuren von tragischer Dimension. Mit seinem zweiten Film "Die letzte Ausgabe" (1978) - in der Hauptrolle Simone Signoret über die Schwierigkeiten eines Provinzblattes zog er ein völlig anderes Register. 1982 interpretierte Patrice Chéreau die Rolle des Camille Desmoulins in Andrzej Wajdas "Danton" und realisierte ein Jahr später seinen dritten Spielfilm, "Der verführte Mann", mit Jean-Hugues Anglade in der Hauptrolle.
Im gleichen Jahr wurde er zum Leiter des Théâtre des Amandiers in Nanterre bei Paris berufen. An der angeschlossenen Schauspielschule (Leitung Pierre Romans) bildete er in den folgenden Jahren zahlreiche junge Schauspieler aus, darunter Vincent Perez, Dominique Blanc und Pascal Greggory. Am Théâtre des Amandiers inszenierte er u.a. das Gesamtwerk seines Lieblingsautors Bernard-Marie Koltès. 1985 war Patrice Chéreau in Youssef Chahines "Adieu Bonaparte" erneut auf der großen Leinwand zu sehen, 1987 folgte mit "Hôtel de France" seine vierte Kinofilm-Regie, 1990 gab er die Leitung des Théâtre des Amandiers auf, drehte mit Michael Mann den Indianerfilm "Der letzte Mohikaner" (1992) und stellte die Botho-Strauß-Verfilmung "Le Temps et la Chambre" (1992) fertig.
Danach begann mit Chéreau mit Danièle Thompson die Arbeiten an dem Film "Die Bartholomäusnacht". Das aufwändig inszenierte und bildgewaltige Historienepos (1994) nach Alexandre Dumas d. Ä. wurde ein riesiger Erfolg und mit Césars nur so überschüttet. In den Hauptrollen glänzten Isabelle Adjani und Vincent Perez. In der vielfach preisgekrönten Tragikomödie "Wer mich liebt, nimmt den Zug" (1998) mit Jean-Louis Trintignant entwarf Patrice Chéreau ein explosives Panorama der Hassliebe, der zerstobenen Träume und Zukunftsängste. Sein Berlin-Beitrag "Intimacy" mit Kerry Fox, die ebenfalls einen Bären gewann, schied jedoch die Geister. Die Geschichte eines Paares, das eine rein körperliche Beziehung führen will - sich dann aber doch näher kommt, wurde von so manchem Puristen wegen der expliziten Sex-Szenen kritisiert. Eher belanglos ist das Drama "Gabrielle - Liebe meines Lebens" (2005), während "Ruhelos" (2009) ein autobiographisch gefärbtes Psychodrama ist.