Vor die Kamera trat Gaby Hoffmann im Kindergarten-Alter. Mit vier Jahren erschien sie zum ersten Mal in Werbespots. Dann pausierte sie erst einmal zwei Jahre und bekam schließlich ihre erste Hollywood-Rolle in der Baseballkomödie "Feld der Träume" (1989) von Phil Alden Robinson. Hier spielte sie die Tochter von Kevin Costner und Amy Madigan. Auch Hollywood-Legende Burt Lancaster war mit von der Partie.
Neben dem schwergewichtigen Komiker John Candy und dem damals noch unbekannten (und heute wieder vergessenen) Kinderstar Macaulay Culkin sah man Gaby Hoffmann in der Komödie "Allein mit Onkel Buck" (1989) von John Hughes. Es folgten zwei Filme von Regisseurin Nora Ephron: "Showtime - Hilfe, meine Mutter ist ein Star" (1992) mit Samantha Mathis und der Hit "Schlaflos in Seattle" (1993) mit Meg Ryan und Tom Hanks.
An der Seite von Mel Gibson spielte Gaby Hoffmann in dessen Regiedebüt "Der Mann ohne Gesicht" (1993), 1994 trat sie in der TV-Serie "Whose daughter is she?" auf. Eine TV-Produktion war auch die Körpertauschkomödie "Annabelles größter Wunsch" (1995) von Melanie Mayron. Darin wacht die 13-jährige Tochter (Hoffmann) einer Modezarin (Shelley Long) als ihre Mutter auf und umgekehrt. Die Mami geht zur Schule, die kleine Ellen schmeißt die Modefirma.
In "Now and Then - Damals und heute" (1995) von Lesli Linka Glatter spielte Gaby Hoffmann die Jugendrolle von Demi Moore. In Woody Allens Musikkomödie "Alle sagen: I love you" (1996) macht sie sich als Teenager neben der gleichaltrigen Natalie Portman bereits Gedanken um amouröse Angelegenheiten. Als Tochter von Tommy Lee Jones erschien sie in Mick Jacksons Katastrophenfilm "Volcano" (1997) um einen Vulkanausbruch mitten in Los Angeles. Absurd, aber ganz unterhaltsam. In dem kanadischen Schuldrama "Mädchen an die Macht" (1998) von Sarah Kernochan zählte Gaby Hoffmann neben Kirsten Dunst und Heather Matarazzo zum Kreis selbstbewusster junger Damen.
1999 sah man Gaby Hoffmann an der Seite von Super-Model Claudia Schiffer und Robert Downey Jr." in James Tobacks eher belanglosem Drama "Black & White". Da war die Beziehungskomödie "Eine Nacht in New York" (1999) dann schon wesentlich gelungener.
Weitere Filme und Serien mit Gaby Hoffmann: "You Can Count on Me" (2000), "Perfume" (2001), "Severed Ways: The Norse Discovery of America" (2007), "Life During Wartime", "The Eastmans" (beide 2009), "13", "Private Practice" (Serie, beide 2010), "Wolfe with an E", "The Surrogate Mary", "The Good Wife" (Serie), "Homeland" (Serie, alle 2011), "Nate & Margaret", "Louie" (Serie, beide 2012).
