Schließlich zog sie von Boston nach Los Angeles, wo sie dem Schauspieler Ben Stiller über den Weg lief. Der lud sie 1992 in seine kurzlebige "The Ben Stiller Show" ein, und in diesem Comedy-Sketch-Programm erregte Janeane Garofalo Aufsehen. Das brachte ihr ein Engagement bei der HBO-Produktion "The Larry Sanders Show" ein, für die sie 1996 mit einer Emmy-Nominierung belohnt wurde. Doch wieder war es Ben Stiller, der Janeane Garofalo einen neuen Karriereschub verschaffte. Zwar hatte sie schon 1991 in "Late for dinner" eine winzige Kinorolle gehabt, doch erst in Stillers Generation-X-Komödie "Reality Bytes - Voll das Leben" (1994) fiel sie als vitale Freundin von Winona Ryder wirklich auf. Im selben Jahr gehörte sie kurz zur Truppe von "Saturday Night Live", doch sie schmiss das Handtuch, als es mit der Qualität der Sendung bergab ging. Danach versuchte sich Janeane Garofalo kurzzeitig als TV-Korrespondentin und beim Nachrichtenmagazin "TV Nation" und als Gastgeberin der Show "Comedy Product".
In Lesli Linklatters Melodram "Now and Then - Damals und heute" (1995) zählte Janeane Garofalo (in einer Nebenrolle) zum Starensemble um Demi Moore und Melanie Griffith, sowie den Kinderstars Christina Ricci, Thora Birch und Gaby Hoffmann. "Bye Bye Love" (1995) war eine schwache Komödie mit Matthew Modine und Randy Quaid. Einen Gastauftritt als Kellnerin hatte Janeane Garofalo in Ben Stillers "Cable Guy - Die Nervensäge" (1996) mit Jim Carrey. Eine wirklich gute Rolle bot ihr dann endlich die Liebeskomödie "Lügen haben lange Beine" (1996). Hier spielt sie eine intelligente Radiomoderatorin, die sich wegen ihres vermeintlich unattraktiven Äußeren schämt. Als sie sich zum ersten Mal mit einem Verehrer treffen will, der sie noch nie gesehen hat, schickt sie ein Model (Uma Thurman) zum Treff. Ohne Wert war dagegen die Klamotte "Die dicke Vera" (1996).
Mit den beiden lebendig gewordenen Blondinenwitzen "Romy und Michele" (1996), gespielt von Mira Sorvino und Lisa Kudrow, hatte sie 1996 ein filmisches Klassentreffen. Janeane Garofalo spielt die burschikose Außenseiterin mit der Schnodderschnauze. Es folgten "Sweethearts" (1997) und Paul Schraders "Touch" (1997) mit Bridget Fonda, Christopher Walken und Gina Gershon. Dass Janeane Garofalo nicht auf Komödien beschränkt ist, zeigt sie als Kleinstadtpolizistin in James Mangolds brillantem Krimi "Cop Land" (1997) mit Sylvester Stallone und Robert De Niro. In "Heirat nicht ausgeschlossen" (1997) bewegte sich Janeane Garofalo wieder auf gewohntem Komödien-Terrain, ebenso bei der Krimi-Komödie "Clay Pigeons" (1999). Ernster ging es dagegen in "The Minus Man" (1998) zu. Zwischenzeitlich war sie Gastgeberin der MTV-Serie "Indie Outing".
Weitere Filme und Serien mit Janeane Garofalo: "Heirat nicht ausgeschlossen" (1997), "Permanent Midnight - Voll auf Droge", "The Last Bandit" (beide 1998), "Dogma" mit Ben Affleck und Matt Damon, wieder mit Ben Affleck und Courtney Love in "Eine Nacht in New York", "Mystery Men" mit Geoffrey Rush (alle 1999), ein ungenannter Auftritt als nervöse Frau in Mike Nichols Komödie "Good Vibrations - Sex vom anderen Stern, "Jede Menge Ärger" (2000), "Titan A.E." (2000, Zeichentrick, nur Sprecherin), "Wet Hot American Summer", "The Search for John Gissing" (beide 2001), "The Laramie Project", "Martin & Orloff" (beide 2002), "Slice o' Life", "When Stand Up Stood Out", "Manhood", "Ash Tuesday", "Wonderland", "Nobody Knows Anything!" (alle 2003), "Junebug and Hurricane", "Jiminy Glick in Lalawood", "Robert Altman's Tanner on Tanner" (alle 2004), "All In", "Duane Hopwood", "Nadine in Date Land", "Stay" (alle 2005), "Tierisch wild" (2006, Stimme im Original), "Criminal Minds: Team Red" (TV-Serie, 2011).