LeBlanc, ein gelernter Zimmermann, der immer wieder auch als Model arbeitete, den Entertainment Weekly treffend als "eine Rarität, ein Unikum auf dem Gebiet der staubtrockenen Komödie" bezeichnete, machte sich allerdings auch mit TV- und Kinofilmen einen Namen. So spielte er etwa 1990 in Zale Dalens Abenteuerfilm "Kampf ums Überleben" und in der Comedy-Serie "Verducci und Sohn", 1991 in der erfolgreichen Serie "Eine schrecklich nette Familie", 1992 sah man ihn in mehreren Episoden der TV-Erotik-Serie "Foxy Fantasies ... mit David Duchovny", 1994 folgte eines Rolle in Jonathan Kaplans Gefängnisfilm "Auf Bewährung".
Ebenfalls 1994 entstand der Kinofilm "Clash - Showdown in L.A.", bevor Matt LeBlanc in Bill Couturies Komödie "Ed - Die affenstarke Sportskanone" (1996) seine erste Kinohauptrolle spielte. 1998 gehörte er zum Cast von Stephen Hopkins' Weltraum-Robinsonade "Lost in Space" (1998) mit Gary Oldman und William Hurt, bevor er 2000 an der Seite von Drew Barrymore, Cameron Diaz und Lucy Liu in dem Blockbuster "Drei Engel für Charlie", einem Update der gleichnamigen TV-Serie aus den Siebzigerjahren, auf der großen Leinwand zu sehen war. Und 2001 entstand die Komödie "Die Männer Ihrer Majestät". Zwei Jahre später hatte er eine Rolle in "Drei Engel für Charlie - Volle Power" und spielte einmal mehr sich selbst: einen Darsteller, den man nicht zu ernst nehmen sollte. 2004 stand er erstmals für die auf ihn zugeschnittene Sitcom "Joey" vor der Kamera und erhielt dafür 2005 eine Nominierung für den Golden Globe.
Nach dem Ende von "Joey" betätigte sich Matt LeBlanc auch als Produzent. 2006 bei Gavin O'Connors TV-Drama "The Prince" und 2010 bei Jimmy Haywards Western "Jonah Hex". 2011 stand er dann wieder vor der Kamera und spielte eine Hauptrolle in der britisch-US-amerikanischen Sitcom "Episodes". Kreiert wurde die Sendung von "Friends"-Erfinder David Crane. Für seinen Part als Comedy-Seriendarsteller - erneut spielt er sich mal wieder selbst - erhielt LeBlanc 2012 den Golden Globe als Bester Darsteller in einer Komödie. Außerdem wurde er 2011 für den Primetime Emmy Award in der Kategorie "Bester Hauptdarstellerin in einer Comedyserie" nominiert.