Vor Filmkameras debütierte Glover 1983 in "Die Klassenfete", spielte danach an der Seite Sean Penns in "Die Zeit verrinnt - Die Navy ruft" (1984) und "Auf kurze Distanz" (1985) sowie im Jugenddrama "Das Messer am Ufer" (1986). Die Neunzigerjahre begannen verheißungsvoll mit Rollen in David Lynchs "Wild at Heart - Die Geschichte von Sailor und Lula" (1990), Oliver Stones "The Doors" (1991), wo er als Andy Warhol zu sehen war, in Lasse Hallströms "Gilbert Grape - Irgendwo in Iowa" (1993) und in Gus Van Sants kauzigem "Even Cowgirls Get the Blues" (1993).
Nach Milos Formans Drama "Larry Flynt - Die nackte Wahrheit" (1996) gönnte er sich im Kino eine mehrjährige Auszeit. Mit seinen selbst verfassten Gedichtbänden tourte er durch Amerika. Pünktlich zum Jahrtausendwechsel aber war Glover wieder voll präsent. Nach "Nurse Betty" (2000) sah man ihn in der aufwändigen Kinoantwort auf das TV-Phänomen der Siebzigerjahre "Drei Engel für Charlie", außerdem in Jonathan Parkers "Bartleby", in dem er die Titelfigur spielt und in seinem von ihm geschriebenen und auch produzierten Regiedebüt "What Is It", dessen Besetzung zumeist aus Akteuren mit dem Down-Syndrom besteht.
Weitere Filme mit Crispin Glover: "Highschool USA" (1983),"Die Aufsässigen" (1984), "Die Zeit der bunten Vögel" (1989), "Chasers - Zu sexy für den Knast" (1994), "Dead Man" (1995), "Fast Sofa" (2000), "Like Mike" (2002), "Willard", "Drei Engel für Charlie - Volle Power" (beide 2003), "Incident at Loch Ness" (2004), "Drop Dead Sexy" (2005), "Simon Says" (2006), "Fantastic Movie", "Die Legende von Beowulf" (beide 2007), "Alice im Wunderland", "Hot Tub - Der Whirlpool ... ist ne verdammte Zeitmaschine!" (beide 2010), "Mr. Nice" (2011). Außerdem hatte er einen Gastauftritt in den Serien "Happy Days" (1983) und "Jede Menge Familie" (1985) an der Seite von Michael J. Fox.