Zu ihren bekanntesten Filmen zählen David Lynchs "Wild at Heart - Die Geschichte von Sailor und Lula" (1990), Gary Sinises beachtliche Steinbeck-Verfilmung "Von Mäusen und Menschen" (1992) mit John Malkovich, der Polit-Thriller "Jack Ruby - Im Netz der Mafia" (1991) von John Mackenzie und die Dreiecksgeschichte "Drei von ganzem Herzen" (1993) mit Kelly Lynch und William Baldwin.
Sherilyn Fenn sprang bei "Boxing Helena" (1993) für Kim Basinger ein, die etwas voreilig zugesagt hatte, aber nach Lektüre des Drehbuchs entsetzt absprang und dafür sogar eine Millionenklage in Kauf nahm. Der Film über einen Chirurg, der seiner Geliebten nach und nach alle Gliedmaßen amputiert, wurde hirnamputierterweise dennoch gedreht, und zwar von David Lynchs Tochter Jennifer. Damit hat sie einen bleibenden Beitrag zur Ruhmeshalle der schlechtesten Filme aller Zeiten geleistet.
Weitere Filme mit Sherilyn Fenn: "Tod eines Teenagers" (1984), "Lass mich mal ran! - Als Junge ist sie spitze!", "Out of Control" (beide 1985), "Interceptor" mit Charlie Sheen, "Trashin' - Krieg der Kids" (beide 1986), "Power, Passion and Murder" (1987), "Crime Zone", "Divided We Stand", "A Family Again", "Zombie High" mit Virginia Madsen, Zalman Kings lahmer Erotikfilm "Two Moon Junction" (alle 1988), "True Blood" mit Jeff Fahey (1989), "Der Kuss der Bestie", "Dillinger - Staatsfeind Nr. 1", das Familiendrama "Im Dschungel der Unterwelt" (alle 1990), "Keiner kommt hier lebend raus" (1991) mit Forest Whitaker, "Sunset Motel" (1992), die Krimi-Parodie "Crazy Instinct - Allein unter Idioten" (1993) mit Armand Assante, "Spring Awakening" (1994), "Blutige Macht - So wahr uns Mord helfe" mit Brian Dennehy, "Slave of Dreams", die zweiteilige "Liz Taylor Story" (alle 1995), "Assassination File - Operation Laskey" (1996), "Lovelife", "Shadow Men - Die Alien Invasion" mit Eric Roberts, "Der Psycho-Pate", die müde Komödie "Just Write - Alles aus Liebe" (alle 1997), der Thriller "Ein endloser Albtraum", das Roadmovie "Outside Ozona" mit Robert Forster, "Mörderisches Geheimnis" (alle 1998), "Cement" (1999), "Off Season" (2001), "Scent of Danger", "$windle", "A Man Called Rage" (alle 2002), "The United States of Leland", "Dream Warrior" (beide 2003), "Mr. Ed", "Cavedweller", "Rockstars Forever" (alle 2004), "Boston Public" (Serie, 2003/2004), "The 4400" (Serie), "Officer Down", Deadly Isolation (alle 2005), "Whitepaddy", "Presumed Dead", "Novel Romance" (alle 2006), "Gilmore Girls" (Serie, 2003-2007), Ein Duke kommt selten allein - Wie alles begann", "Treasure Raiders" (beide 2007).
1987 gehörte sie zur Cast der beliebten Serie "21 Jump Street". Unter Regisseur Robert Zemeckis drehte sie 1994 (an der Seite von Humphrey Bogart!) die Episode "Tote leben länger" der Serie "Geschichten aus der Gruft". 1996 hatte sie eine Gastrolle in der beliebten Serie "Friends". In den Jahren 1998/99 spielte Sherilyn Fenn die Hauptrolle in der 35-teiligen Comedy-Serie "Rude Awakening - Nur für Erwachsene!" und hatte einen Auftritt in "Amor - Mitten ins Herz!".