Mit der BBC-Produktion "Take a Girl Like You" und der US-Mini-Serie "Helena von Troja", in der sie die Hauptrolle spielte, gelang ihr der Durchbruch. Weitere Highlights ihrer Karriere waren kleinere Parts in "Die Zeitmaschine" (2002) und "Tatsächlich ... Liebe" (2003). Seit ihrem Mitwirken in "Resident Evil: Apocalypse" (2004) an der Seite von Milla Jovovich und in "Eragon - Das Vermächtnis der Drachenreiter" (2006) und "Tintenherz" (2007) wird ihr eine gewisse Affinität zu Sciencefiction- und Fantasy-Filmen, die sich an ein eher jugendliches Publikum wenden, nachgesagt.
Doch sie kann auch anders: Im Drei-Personen-Stück "Silence Becomes You - Bilder des Verrats" (2005) spielte sie an der Seite von Alicia Silverstone eine junge Frau, die zusammen mit ihrer Schwester von der Außenwelt abgeschottet wurde, und in der Fox-Serie "The Oaks" (2008) hatte sie den Part einer jungen Schönen, die unter dem Asperger-Syndrom leidet, übernommen.
Weitere Filme und Serien mit Sienna Guillory: "Die Freibeuterinnen" (TV-Mini-Serie, 1995), "The Future Lasts a Long Time" (1996), "Out of Sight" (TV-Serie, 1996), "Dzvirpaso M" (1999), "The Rules of Engagement" (1999), "Star! Star!" (1999), "Kiss Kiss (Bang Bang)" (2000), "The 3 Kings" (2000), "Two Days, Nine Lives" (2000), "Sorted" (2000), "Oblivious" (2001), "Late Night Shopping" (2001), "The Last Minute" (2001), "Julie - Im Feuer der Unschuld" (2001), "The Principles of Lust" (2003), "Beauty" (2004), "Miss Marple: Ein Mord wird angekündigt" (2005), "In the Bathroom" (2005), "Elizabeth I - The Virgin Queen" (TV-Serie, 2005), "Rabbit Fever" (2006), "El Corazón de la tierra" (2007), "Criminal Minds" (TV-Serie, 2008), "Virtuality - Killer im System" (2009), "CSI: Den Tätern auf der Spur" (TV-Serie), "Perfect Life", "I'm Here", "Gunless", "Covert Affairs" (TV-Serie), "Resident Evil: Afterlife", "The Big Bang" (alle 2010).