Cassavetes, als Sohn griechischer Einwanderer in New York geboren, hat nach kurzen Auftritten "Vierzehn Stunden" (1951), "Taxi" (1953), "Die Nacht ist voller Schrecken" (1955) und "Entfesselte Jugend" (1956), seinen ersten Kinoerfolg als Schauspieler in Martin Ritts "Ein Mann besiegt die Angst" (1956). Als er in Don Siegels aufregendem Hemingway-Remake "Der Tod eines Killers" ("The Killers", 1964) an der Seite von Ronald Reagan spielt - (in der Erstverfilmung spielt Burt Lancaster unter der Regie von Robert Siodmak), hat er sich bereits einen Namen als Regisseur gemacht. Doch auch als Schauspieler sorgt er immer wieder für Furore, so etwa als Guy Woodhouse in Roman Polanskis subtilen Horror-Schocker "Rosemaries Baby" (1967). Hier spielt er den Ehemann der brillanten Mia Farrow, die dem Teufel ein Kind schenken soll.
Bereits 1957/59 entsteht "Schatten" ein aufregendes Kinoexperiment, mit dem Cassavetes entscheidend den Fortgang des unabhängigen US-Kinos mitprägt. Der experimentelle Umgang mit dem Medium Film, der "Schatten" bestimmt, zeichnet sich auch in den Spielfilmen danach ab, wie etwa in dem vielfach als Trilogie bezeichneten Zyklus "Gesichter" (1968), "Ehemänner" (1970) und "Minnie und Moskowitz" (1971). In den späteren Filmen ist davon nichts mehr zu spüren, hier konzentriert sich Cassavetes auf die Gesichter und Geschichten seiner tragischen Helden. So in "Mord an einem chinesischen Buchmacher" (1976), die Geschichte des Cosmo Vitali, Nachtclubbesitzer am Sunset Strip in L.A. Der überspielt seine verzweifelte Situation mit Gelassenheit. Für den Schuldschein über 25000 Dollar soll er einen Mord begehen, ein chinesischer Buchmacher soll das Opfer sein.
In "Gloria, die Gangsterbraut" (1980) spielt Cassavetes Ehefrau Gena Rowlands die Ex-Geliebte eines Mafiabosses, die ihre Freundin warnt, deren Familie von der "Firma" liquidiert werden soll. Doch zu spät, sie kann gerade noch den sechsjährigen Phil retten. Die kühle, harte Blonde hasst Kinder, doch zwischen ihr und Phil entsteht eine tiefe Freundschaft. Cassavetes erzählt diese Geschichten kaum als Ganzes, sie setzen sich aus Einzelbildern zusammen. Cosmo und Gloria sind ständig unterwegs, immer in Bewegung. Es gibt keinen Ruhepunkt, kaum einen Stillstand der Kamera. Menschliche Beziehungen werden durch die Hektik, in die die Helden geraten, an den Rand gedrängt. Diese Reste von Empfindungen erscheinen deutlich und ungeschminkt, die beinahe schmerzhafte Sehnsucht nach Liebe und Ruhe ist beiden Filmen gemeinsam.
Typisch auch - selbst für die Arbeiten bei den großen Filmfirmen: Cassavetes arbeitet stets mit seiner "Familie", seiner Frau Gena Rowlands, seinen Freunden Ben Gazarra, Peter Falk und Seymour Cassel. Sein Sohn Nick tritt später in seine Fußstapfen, er wird ebenfalls Regisseur und Schauspieler. Weitere Filme von John Cassavetes: "Too Late Blues" (1961), die beiden Kurzfilme "Knockout für Daddy" und "Ein paar Stiefel", "Ein Kind wartet" (alle 1962), "Eine Frau unter Einfluss" (1974), "Die erste Vorstellung" (1977), "Love Streams" (1983) und "Sterben ... und leben lassen" (1985).
Weitere Filme mit John Cassavetes: "Vom Teufel geritten" (1958), "Virgin Island" (1958), "The Webster Boy" (1962), "Das dreckige Dutzend" (1966), "Rebellen in Lederjacken" (1967), "Die Unmoralischen" (1968), "Mord auf der Via Veneto" (1968), "So reisen und so lieben wir" (1968), "Columbo - Etüde in schwarz" (1972), "Capone" (1975), "Zwei-Minuten-Warnung" (1975), "Mikey und Nicky" (1976), "Teufelskreis Alpha" (1978), "Verstecktes Ziel" (1978), "Flesh & Blood" (TV, 1979), "Incubus - Mörderische Träume" (1981), "Ist das nicht mein Leben?" (1981), "Der Sturm" (1982), "Haircut" (1982) und "Marvin & Tige" (1983). Außerdem hat Cassavetes mehrere Auftritte in TV-Serien wie etwa in "Alfred Hitchcock Presents" (1956), "Staccato" - hier spielte er von 1959 - 1960 die Hauptrolle -, "Tausend Meilen Staub" (1961), ""The Alfred Hitchcock Hour" (1964), "Die Leute von der Shiloh Ranch" (1965) und "Auf der Flucht" (1966). Die Regie-Arbeit seines Sohnes Nick "Alles aus Liebe" beruht auf einem Drehbuchtreatment von John Cassavetes. Ebenso beruht das Remake von "Gloria, die Gangsterbraut" mit dem schlichten Titel "Gloria" natürlich auf dem Originaldrehbuch von Cassavetes.