Mazar arbeitete mit Spike Lee an drei seiner Filme: "Jungle Fever" (1991), "Malcolm X" (1992) und "Girl 6" (1996). Später stand sie für Michael Manns Oscar-Film "The Insider" (1999) mit Russell Crowe vor der Kamera. Auch in verschiedenen Independent-Filmen, wie Nick Cassavettes "Alles aus Liebe" (1998) und Steve Buscemis Regiedebüt "Trees Lounge - Die Bar, in der sich alles dreht" (1996) spielte sie größere Rollen.
Auf dem Bildschirm sah man Mazar in der Serie "Civil Wars", in der sie die Anwaltssekretärin Denise Ianello darstellte. Nachdem "Civil Wars" eingestellt wurde, nahm man ihre Rolle mit in die erfolgreich laufende Serie "L.A. Law" hinüber. Sie entwickelte und spielte in der Serie "Temporarily Yours", und stand in der Serie "That's Life? vor der Fernsehkamera. Auch in "Oprah Winfrey Presents David and Lisa" und in "Witness to the Mob" präsentierte sie sich dem US-Fernsehpublikum.
Weitere Filme mit Debi Mazar: "In the Soup - Alles Kino", "Der ganz normale Wahnsinn", "Wild Angel - Ungezähmte Leidenschaft" (alle 1992), "Liebling, hälst Du mal die Axt?", "Eine Familie namens Beethoven" (beide 1993), "Das Empire-Team", "Was ich dir noch nie erzählt habe" (beide 1995), "Wally Sparks - König des schlechten Geschmacks" (1996), "Nowhere", "Casper - Wie alles begann" (beide 1997), "Eisige Stille" (1998), "Der Pate von Manhattan", "Haunted Hill" (1999), "Kidnapped - Tödlicher Sumpf" (2000), "The Tuxedo - Gefahr im Anzug" (2002), "Collateral" (2004), "Alibi" (2005), "Living with Fran" (Serie, 2005/06), "Ghost Whisperer - Stimmen aus dem Jenseits", "Alles Betty!" (2006, beides Serien), "Entourage" (Serie, 2004-2007), "Return to Babylon", "The Women - Von großen und kleinen Affären" (beide 2008).
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