Die Rolle des Harry Osborn, zunächst Freund und dann Widersacher von Tobey Maguire alias "Spider-Man", machte ihn über Nacht auch international bekannt: James Franco, der diese Rolle auch in den beiden ebenso gelungenen Fortsetzungen "Spider-Man 2" (2004) und "Spider-Man 3" (2007) verkörperte. Allerdings war die Filmszene schon zuvor auf den Darsteller aufmerksam geworden, denn bereits 2000 schlüpfte Franco in die Rolle der Kinolegende James Dean in dem gleichnamigen Biopic-Drama von Mark Rydell. Für diese Rolle wurde Franco mit dem Golden Globe als bester Darsteller in einem TV-Film ausgezeichnet und wurde für den Emmy und den Screen Actors Guild Award nominiert.
Seine Karriere begann Franco bereits 1997 mit einer kleinen Rolle in der Serie "Pacific Blue - Die Strandpolizei", bevor er seine erste größere Rolle in dem Kriminalfilm "Tage voller Blut - Die Bestie von Dallas" (1998) gab und in Raja Gosnells Komödie "Ungeküsst" (1999) auch erstmals auf der Kinoleinwand zu bewundern war. Viel Lob erhielt Franco auch für seine Dauerrolle des Daniel Desario in der 18-teiligen Jugendserie "Voll daneben, voll im Leben" (1999/2000). Danach sah man ihn als Schönling an der Seite von Marla Sokoloff in David Raynrs Teenager-Komödie "Hoffnungslos verliebt" (2000) - sicher kein Ruhmesblatt für den aufstrebenden Darsteller.
Seine Rolle in dem ersten "Spider-Man" (2002) öffnete Franco nun alle Türen, so dass er immer häufiger im Kino zu sehen war. So besetzte ihn Michael Caton-Jones an der Seite von Robert De Niro und Frances McDormand in seinem Thriller "City by the Sea" (2002), Nicolas Cage gab ihm die Titelrolle in seinem Regie-Debüt, dem Krimidrama "Sonny" (2002), und Altmeister Robert Altman verpflichtete ihn für sein Ballett-Drama "The Company - Das Ensemble" (2003). Nach seinem zweiten "Spider-Man"-Auftritt stürzte sich Franco dann auf seine erste Regiearbeit, die Komödie "Fool's Gold" (2005), weitere Inszenierungen folgten im gleichen Jahr mit der Tragikomödie "The Ape" und 2007 mit dem Drama "Good Time Max". Natürlich spielte der Regisseur auch in allen seinen Filmen selbst mit.
Bereits 2005 verkörperte er in Justin Lins Drama "Annapolis - Kampf um Anerkennung" einen jungen Amateur, der eines Tages die Chance seines Lebens erhält, während er im Jahr darauf in der Hauptrolle des Tristan in Kevin Reynolds' ambitioniertem Liebesdrama "Tristan und Isolde" zu bewundern war. Ein Wiedersehen mit Nicolas Cage gab's noch im gleichen Jahr in Neil LaButes Mysterystreifen "Wicker Man", in dem er einen jungen Mann dagegen zeigte ihn "Flyboys - Helden der Lüfte" als ungestümen Amerikaner, der sich 1916 in Frankreich freiwillig zu den Kampffliegern meldet. In Steve Buscemis Regiewerk "Interview" war James Franco zwar nicht zu sehen, aber immerhin hörte man ihn in der Originalfassung als Freund von Sienna Miller am Telefon. Wieder mit Miller stand er noch 2007 in Gregory Mackenzies Abenteuerkomödie "Camille" vor der Kamera, bevor er sein drittes "Spider-Man"-Abenteuer abdrehte. Sehenswert war auch Paul Haggis' Drama "Im Tal von Elah" (2007) mit Tommy Lee Jones und der schönen Charlize Theron. Abgeschmackter Ulk war dagegen die Kiffer-Komödie "Ananas Express" (2008).
Zehn Jahre später, im Januar 2018, wurde Franco erneut mit einem Golden Globe Award ausgezeichnet. Für seine Rolle in "The Disaster Artist" ist er als "Bester Hauptdarsteller" in einer Komödie geehrt worden.
Weitere Filme mit James Franco: "At Any Cost" (2000), "Some Body" (2001, ungenannt), "Mean People Suck" (2001), "You Always Stalk the Ones You Love", "Mother Ghost", "Blind Spot" (alle 2002), "The Car Kid" (2003), "The Great Raid - Tag der Befreiung" (2004), "Grasshopper", "The Dead Girl" (beide 2006), "An American Crime", "Finishing the Game: The Search for a New Bruce Lee", "Das Lächeln der Sterne" (ungenannt, alle 2007), "Milk" (2008), "Eat, Pray, Love", "Howl - Das Geheul", "127 Hours" (alle 2010), "Planet der Affen: Prevolution" (2011), "Marina Abramovic: The Artist Is Present", "Die fantastische Welt von Oz", "Spring Breakers" (alle 2012), "Interior. Leather Bar." (2013, auch Regie und Kamera), "Veronica Mars" (2014).