Danach spielte sie in einem der ersten Filme, die sich ernsthaft mit Aids auseinandersetzten, dem Schwulendrama "Freundschaft fürs Leben" (1989) von Norman René. Große Aufmerksamkeit wurde auch ihrem nächsten Film zuteil: Regisseur Lawrence Kasdan gewann für seinen geschwätzigen Film "Grand Canyon - Im Herzen der Stadt" (1991) in Berlin den Goldenen Bären. Mary-Louise Parker war eine der vielen Figuren, die im modernen Los Angeles Kontakt suchen, finden, verlieren und vor allem - bereden. In "Grüne Tomaten" von Jon Avnet hatte sie großen Erfolg als gedemütigtes Weibchen eines tumben Schlägers, das sich durch eine innige Frauenfreundschaft (wie innig, das vertuscht der Film) emanzipiert.
Sie war zu sehen in der Beziehungskomödie "Mr. Wonderful" (1993) von Anthony Minghella, in der Grisham-Verfilmung "Der Klient" (1994) von Joel Schumacher, in Dan Algrants Quasselfilm "Naked in New York" (1993), und in Woody Allens intelligenter Boulevard-Komödie "Bullets over Broadway" (1994). Neben Drew Barrymore und Whoopi Goldberg spielte sie in Herbert Ross' hoffnungslos überfrachtetem Problemfilm "Kaffee, Milch und Zucker" (1995) um vier Frauen in extremen Schwierigkeiten. Mary-Louise Parker spielt eine blasse junge Frau, die in äußerst prüdem Umfeld aufgewachsen ist und nun ausgerechnet an Aids stirbt.
Weitere Filme mit Mary-Louise Parker: "Wird Annie leben?" (1993), "Sugartime", "Wer hat Angst vorm Weihnachtsmann?" (beide 1995), Jane Campions Kostümfilm "Das Porträt einer Lady" (1996), "Der Macher", "Der Psycho-Mörder", "Von Schuld getrieben" (alle 1997), "Goodbye, Lover", "Legalese", "Der Teufel trug schwarz" (alle 1998), "Das Leben ist was Wunderbares", "The Five Senses" (beide 1999), "Mut zur Liebe" (2000), "Roter Drache" (2002), "Engel in Amerika" (2003, Emmy für Parker), "Saved! - Die Highschool Missionarinnen" (2004), die Comedyserie "Weeds - Kleine Deals unter Nachbarn" (2005, Golden Globe als beste Darstellerin in einer TV-Serie), "Romance & Cigarettes" (2005), "Die Ermordung des Jesse James durch den Feigling Robert Ford", "Die Geheimnisse der Spiderwicks" (beide 2007), "Solitary Man" (2009), "R.E.D. - Älter. Härter. Besser.", "Howl - Das Geheul" (beide 2010), "R.I.P.D. 3D", "R.E.D. 2" ( beide 2013).