Als einer der bekanntesten Charakterdarsteller Hollywoods kann David Strathairn eine beeindruckende Filmographie vorweisen. Unter Regisseur Curtis Hanson war er in dem Kino-Hit "L.A. Confidential" (1997) als fieser und überaus schmieriger Porno-Vertreiber und Zuhälter zu sehen. Mit Hanson hatte er 1994 bereits "Am wilden Fluss" gedreht. Hier spielte er den etwas trotteligen Ehemann von Meryl Streep.
Mit dem Regisseur John Sayles verbindet Strathairn eine Freundschaft aus Collegetagen. Strathairn ist im Lauf der Jahre bislang in sechs von Sayles' Filmen aufgetreten. So war "Die Rückkehr nach Secaucus" (1980) das Kino-Debüt von beiden. Danach arbeiten Sayles und Strathairn gemeinsam in "Der Typ vom anderen Stern" (1984), dem Bergarbeiter-Drama "Matewan" (1987), dem authentischen Baseball-Drama "Acht Mann und ein Skandal" (1988), der Amerika-Farce "Stadt der Hoffnung" (1991) und in dem Südstaaten-Drama "Passion Fish" (1993).
In "Passion Fish" spielt Strathairn einen Südstaatler, der nie ohne Gummi-Stiefeln unterwegs ist: "Ich glaube, da unten gibt es Leute, die ihre Gummi-Stiefel nicht einmal im Bett ausziehen." Besonders gut spielte Strathairn seine Rolle als brutaler, trinkender Ehemann von Kathy Bathes in der der Stephen King-Verfilmung "Dolores" (1994). Auf der Bühne war Strathairn in Stücken wie "Der Sturm", Tom Stoppards "Hapgood" und in der New Yorker Inszenierung von Tschechows "Drei Schwestern" zu sehen. Zwischenzeitlich spielte er auch Gastrollen in TV-Serien wie etwa in "Miami Vice" (1985), "Spencer" (1985), "Wiseguy" (1987) und "Der Equilizer" (1988).
1997 arbeitete Strathairn außerdem in dem deutschen Film "Meschugge" an der Seite von Maria Schrader und Regisseur und Hauptdarsteller Dani Levy. 1998 standen fünf Projekte an: "Coole Typen", "A Good Baby", "Evidence of Blood", "Kleine Lügen unter Freunden" und "Über Gürteltiere, Simon und mich". 1999 sah man Strathairn in der Shakespeare-Adaptions "Ein Sommernachtstraum", in "Unschuldig verfolgt" und in "Wenn sich der Nebel lichtet - Limbo", erneut unter der Regie seines Freundes John Sayles.
Weitere Filme mit David Strathairn: "Silkwood", "Lovesick", "Drei Frauen in New York" (alle 1983), "Iceman - Der Mann, der aus dem Eis kam" (1984), "Zurück zur Natur", "Auf kurze Distanz" (beide 1985), "Das gebrochene Gelübde" (1986), "Another World" (TV-Serie, 1987), "Dominick and Eugene", "Stars & Bars", "Call Me - Verführung am Telefon" (alle 1988), "The Days and Nights of Molly Dodd" (TV-Serie), "Die Bombe" (TV), "The Feud" (alle 1989), "Schandtat im Namen Gottes" (TV), "Eine Woge von Hass", "Memphis Belle" (alle 1990), "General Custers letzte Schlacht", "Whitout Warning: The James Brady Story", "Lethal Innocence" (alle 1991), "Immer Ärger mit der Sippschaft", "Bob Roberts", "Eine Klasse für sich", "Sneakers - Die Lautlosen", "O Pioneers!" (alle 1992), "American Clock - Die Stunde der Wahrheit", "Liebe, die tötet", "Geschichte einer Kindheit", "Es geschah am ersten April", "Die Firma" (alle 1993), "Die andere Mutter", "Familienfest und andere Schwierigkeiten", "Schatten der Schuld" (alle 1995), "Hiawatha - Eine indianische Legende", "Urteil ohne Gerechtigkeit" (beide 1996), "In der Abenddämmerung" (TV), "Dannys Mutprobe" (beide 1997), "Freiheitsmarsch", "Les fleurs d'Harrison", "Kraft deiner Hände" (alle 2000), "The Victim", "Big Apple" (TV, Serie, 8 Folgen), "Ball in the House" (alle, 2001) "Speakeasy", "Blue Car - Poesie des Sommers", "Lathe of Heaven", "Robert Hanssen, der Meisterspion" (alle 2002), "The Root" (2003), "Paradise", "Die Sopranos" (TV-Serie, 3 Folgen), "Twisted - Der erste Verdacht" (alle 2004), "Missing in America", "Good Night, and Good Luck", "The Notorious Bettie Page" (alle 2005), "The Sensation of Sight", "Heavens Fall", "Take 3", "The Shovel", "Steel Toes", "Sie waren Helden" (alle 2006), "The Supreme Court" (TV-Serie, Erzähler, 4 Folgen), "Das perfekte Verbrechen", "Racing Daylight", "Matters of Life and Death", "Das Bourne Ultimatum", "My Blueberry Nights", "Die Geheimnisse der Spiderwicks" (alle 2007), "Monk" (TV-Serie, eine Folge, 2008), "Der Fluch der zwei Schwestern", ""The American Experience: The Trials of J. Robert Oppenheimer", "Cold Souls" (alle 2009), "Kisses Over Babylon", "Odysseus in America", "Du gehst nicht allein", "No God, No Master", "The Tempest", "Howl - Das Geheul", "The Whistleblower" (alle 2010), "Das Bourne Vermächtnis", "Lincoln" (beide 2012), "Godzilla" (2014).