Sein Debüt gab Payne, Nachfahre griechischer Einwanderer namens Papadopoulos, 1996 mit der hochgelobten Gesellschaftssatire "Baby Business" mit Laura Dern, die eine vierfache Mutter verkörperte, die erneut schwanger wird. Das Problem: Sie ist Alkoholikerin und süchtig nach Klebstoff... "Baby Business" gewann auf dem Münchner Filmfestival den 1. Preis und Laura Dern wurde mit dem Darstellerpreis auf dem Filmfestival in Montreal ausgezeichnet. 1999 folgte mit der Satire "Election" Paynes zweiter Film. Wieder waren die Kritiken sehr gut, zusammen mit seinem Ko-Autor Jim Taylor gewann er den Drehbuchpreis der Writers Guild of America (Gewerkschaft der US-Autoren), den Preis der New Yorker Filmkritiker und den Independent Spirit Award. Außerdem wurde er in der Kategorie Drehbuch nach einer Vorlage für den Oscar nominiert. "Election" gewann zusätzlich den Independent Spirit Award als bester Film, Payne wurde als bester Regisseur ausgezeichnet und Reese Witherspoon erhielt eine Nominierung für den Golden Globe.
2002 schließlich realisierte Paynes seinen dritten Filmstreich: In "About Schmidt" verkörperte Jack Nicholson einen hoffnungslosen Spiesser, der nach dem plötzlichen Tod seiner Frau völlig entwurzelt dasteht. Und wieder war die Kritik entzückt: Payne und Koautor Jim Taylor erhielten erneut den Golden Globe, darüber hinaus wurde Payne als bester Regisseur für den Golden Globe nominiert, Nicholson gewann ihn als bester Hauptdarsteller und wurde auch für den Oscar nominiert. Und bereits im Jahr zuvor schrieb Payne am Drehbuch von Joe Johnstons Fantasyabenteuer "Jurassic Park III" mit.
Hervorragend war nach der Produktion des Dramas "Attentat auf Richard Nixon" (2003) auch Paynes vielfach preisgekrönte Regiearbeit "Sideways" (2004), eine Abenteuerkomödie über das einfache Leben, über ganz normale Durchschnittsmenschen und deren alltägliche Erfahrungen. Dafür gab's erneut den Oscar und den Golden Globe für das Drehbuch-Duo Alexander Payne und Jim Taylor. 2006 schließlich lieferte Payne einen Beitrag ("14th arrondissement") zu dem Episodenfilm "Paris, je t'aime". Warum er sich jedoch dazu breitschlagen liess, am Drehbuch für "Chuck und Larry - Wie Feuer und Flamme" (2007) mitzuarbeiten, bleibt wohl für immer Paynes Geheimnis.
Weitere Filme von Alexander Payne: "The Descendants - Familie und andere Angelegenheiten" (2011), "Nebraska" (2013).