Mahershala Ali kam am 16. Februar 1974 als Mahershalalhashbaz Gilmore zur Welt. Seine Kindheit verbrachte er in seinem Geburtsort Oakland in Kalifornien mit seinen Eltern, der Pastorin Willicia Goines und dem Broadwayschauspieler Phillip Gilmore. 1996 machte er seinen Abschluss am St. Mary’s College of California. Damals spielte Ali noch Basketball, wodurch er auch ein Stipendium für seine Zeit am College bekam.
Während seiner Studienzeit entdeckte er aber seine Leidenschaft zum Schauspiel. Die führte ihn auf die Tisch School of the Arts der New York University. Dort machte Ali 2000 seinen Master. Acht Jahre später – 2008 – hatte er seine erste große Hollywoodrolle in dem Film „Der seltsame Fall des Benjamin Button“ an der Seite von Brad Pitt. Von 2013 bis 2016 spielte er Remy Danton in der Netflix-Serie „House of Cards“. In dieser Zeit trat er auch in beiden Hunger-Games-Filmen „Mockingjay – Teil 1 und 2“ auf. 2016 gewann Ali dann seinen ersten Oscar als Nebendarsteller für die Rolle des Juan in dem Film „Moonlight“. Ein Jahr später, im Februar 2017, bekamen die Schauspielerin sowie Musikerin Amatus Sami-Karim und Ali ihre erste Tochter. 2018 durfte Ali sich über den nächsten Oscar freuen.
Für sein Mitwirken in dem Film „Green Book“ gewann er erneut in der Kategorie „Bester Nebendarsteller“. In der Post-Credit-Szene des Marvel-Films „Eternals“ war er 2021 erstmalig in der Rolle des Vampir jagenden Blade zu hören. Das ist übrigens nicht die erste Marvel-Figur, die Ali verkörperte. 2016 war er in der Serie „Luke Cage“ als Cornell „Cottonmouth“ Stokes zu sehen und in dem 2018 erschienenen Animationsfilm „Spider-Man: A New Universe“ lieh er dem Prowler seine Stimme.