Ab 1992 nimmt MacNicols Karriere Fahrt auf und er ist vermehrt sowohl in Filmen als auch Serienformaten zu sehen: Als überdrehter Sommercamp-Leiter Gary Granger trat er in Barry Sonnenfelds Horrorkomödie "Die Addams Family in verrückter Tradition" (1993) neben Anjelica Huston und Raul Julia auf. Ab 1994 übernahm MacNicol die Rolle des Alan Birch in der Krankenhausserie "Chicago Hope - Endstation Hoffnung: Triumph der Chirurgen", für die er vier Jahre lang neben Hector Elizondo und Roxanne Hart vor der Kamera stand. Seinen größten Serienerfolg feierte MacNicol jedoch drei Jahre später, als er in der Rolle des exzentrischen Anwalt John Cage in der Anwaltsserie "Ally McBeal" neben Calista Flockhart auftrat. Für seine beeindruckende Darstellung des John Cage erhielt MacNicol mehrere Auszeichnungen: 2001 gewann er den Emmy in der Kategorie "Outstanding Supporting Actor in a Comedy Series" und 1999 erhielt er den Q Award als bester Nebendarsteller in einer "Quality" Comedy-Serie, den er bereits vier Jahre zuvor für seine Rolle des Alan Birch in "Chicago Hope" abgeräumt hatte. Seitdem übernimmt MacNicol regelmäßig Rollen in erfolgreichen Fernsehserien, beispielsweise in der Echtzeit-Serie "24" (2007) mit Kiefer Sutherland in der Hauptrolle, in "Numb3rs - Die Logik des Verbrechens" (2005-2010) und in "Grey's Anatomy - Die jungen Ärzte" (2010-2011).
Weitere Filme und Serien mit Peter MacNicol: "Faerie Tale Theatre" (Serie, 1984), "Eine Frau geht ihren Weg", "Heat - Nik, der Killer" (beide 1986), "The Days and Nights of Molly Dodd" (Serie, 1987), "American Blue Note", "Ghostbusters II" (beide 1989), "Condition Red" (1990), "Der Mann meiner Frau", "Housesitter - Lügen haben schöne Beine" (beide 1991), "The Powers That Be" (Serie, 1992-1993), "Cheers: Look Before You Sleep" (Serie, 1993), "Roswell", "Geschichten aus der Gruft: Let the Punishment Fit the Crime" (Serie), "Radioland Murders - Wahnsinn auf Sendung" (alle 1994), "Dracula - Tot aber glücklich" (1995), "Kleine Jessica - Ein Vaterherz in Not", "Nichts als Trouble mit den Frauen", "Toto Lost in New York" (Video, alle 1996), "Bean - Der ultimative Katastrophenfilm" (1997), "Mary's Schweigen", "Timmy und das Geheimnis vom Nimh" (beide 1998), "Der Windel-Gang", "Die Biber Brüder" (Serie), "Allymania: The Best of Ally McBeal" (Serie), "Snowden's Christmas", "Olive, the Other Reindeer" (alle 1999), "Expedition der Stachelbeeren: Monkey See, Monkey Don't" (Serie), "Captain Buzz Lightyear" (Serie), "Der Prinz und der Bettelhund", "Disneys Große Pause" (alle 2000), "The Ponder Heart", "Balto 2 - Auf der Spur der Wölfe" (beide 2001), "Crazy Love", "The Lyon's Den: The Quantum Theory" (Serie), "Breakin' All the Rules" (alle 2003), "Harvey Birdman, Attorney at Law" (Serie, 2003-2007), "This Just In" (Serie), "Die Liga der Gerechten" (Serie), "Behind the Curtain" (Kurzfilm), "Danny Phantom" (Serie, 2004-2005), "The Batman" (Serie, 2004-2008), "Stuart Little 3: Call of the Wild" (Video, alle 2005), "Boston Legal: Race Ipsa" (Serie, 2006), "24: Redemption" (2008), "The Spectacular Spider-Man" (Serie 2008-2009), "Ben 10: Ultimate Alien" (Serie, 2010), "Young Justice" (Serie), "G. I. Joe: Renegades" (Serie), "Fairly Legal" (Serie, alle 2011).