Gearbeitet hat er sowohl mit jüngeren französischen Regisseuren wie Jan Kounen, der ihn 1997 in seinem harten Actionthriller "Dobermann" an der Seite von Vincent Cassel und Tchéky Karyo besetzte, oder auch Olivier Dahan, der ihn im gleichen Jahr für sein Drama "Déjà mort" vor die Kamera holte, als auch mit gestandenen Filmemachern wie etwa Benoît Jacquot, in dessen "Adolphe" Romain in einer kleinen Rolle neben Isabelle Adjani agierte. Seine schauspielerische Bandbreite stellte Duris in Krimis, Komödien, Gangster- und Kostümfilmen unter Beweis; den jugendlichen Liebhaber verkörpert er ebenso glaubhaft wie den jungen Rebellen.
Die Rolle des Stéphane in Tony Gatlifs "Gadjo Dilo - Geliebter Fremder", der von rumänischen Roma handelt, brachte ihm 1999 eine César-Nominierung als bester Nachwuchsschauspieler ein. Mit Gatlif drehte er ebenfalls "Je suis né d'une cigogne" (1998) und "Exil" (2004). Seinen großen Durchbruch verdankt Duris jedoch seinem Mentor Cédric Klapisch und dessen Komödie "L' auberge espagnole - Barcelona für ein Jahr", in dem Romain erstmals die Hauptfigur des Xavier spielte. Klapisch hatte ihn davor bereits als langhaarigen Müßiggänger in "... und jeder sucht sein Kätzchen" (1996) besetzt und sogar als Vater (!) von Jean-Paul Belmondo in der futuristischen Komödie "Peut-être" (1999).
2004 übernahm Romain Duris die Titelrolle des Gentleman-Einbrechers in der internationalen Koproduktion "Arsène Lupin" und überzeugte auf der Berlinale 2005 als Klavier spielender Kleingangster in Jacques Audiards "Der wilde Schlag meines Herzens". Hervorragend aufgelegt präsentierte er sich zwei Jahre später auch in dem als Farce angelegten Historienfilm "Molière", in dem er in die Titelrolle des berühmten Schauspielers und Theaterautors schlüpfte.
Weitere Filme mit Romain Duris: "Brüder" (1994), "Die Chaos-Gang" (1998), "C.Q.", "Too Much Flesh" (beide 2000), "Osmose" (2001), "17 Mal Cécile Cassard", "Filles perdues, cheveux gras" (beide 2002), "Schimkent Hotel", "Eine Affäre in Paris" (beide 2003), "L' auberge espagnole - Wiedersehen in St. Petersburg" (2005), "So ist Paris" (2008), "Ruhelos" (2009), "Der Auftragslover" (2010), "Mademoiselle Populaire" (2012), "Der Schaum der Tage", "Beziehungsweise New York" (beide 2013).