Zooey Deschanel ist die Tochter des Oscar-nominierten Kameramannes Caleb Deschanel (u. a. "Der Patriot" und "Der Stoff, aus dem die Helden sind") und der Schauspielerin Mary Jo Deschanel. Klar, dass sie inmitten der Filmindustrie aufwuchs. Ihr Schauspieldebüt gab sie jedoch auf der Bühne: Sie spielte Rotkäppchen in einer Produktion des Musicals "Into the Woods", die ihr das Lob der Kritik einbrachte.
Ihr Filmdebüt gab sie in Lawrence Kasdans Komödie "Dr. Mumford" (1999), in der sie eine von Problemen geplagte Teenagerin spielte. Nach einem Auftritt in Cameron Crowes "Almost Famous - Fast berühmt" (2000) spielte sie in den Independentfilmen "Manic" (2000) mit Don Cheadle und Joseph Gordon Levitt und "in Barry Sonnenfelds schwarzer Komödie "Jede Menge Ärger" mit Tim Allen, Rene Russo und Janeane Garofalo.
2003 entstand "Buddy - Der Weihnachtself". 2005 sah man Zooey in "Per Anhalter durch die Galaxis", im Jahr darauf folgte die belanglose Komödie "Zum Ausziehen verführt", gefolgt von dem gelungenen Fantasyabenteuer "Die Brücke nach Terabithia" (2007). Seit 2011 überzeugt sie als junge, naive Lehrerin Jessica Day in der Sitcom "New Girl" nicht nur das Publikum, sondern auch die Kritiker. In den USA wurde die Pilotfolge bei den 1st Critics' Choice Television Awards 2011 in der Kategorie "aufregendste neue Serie" ausgezeichnet.
Weitere Filme mit Zooey Deschanel: "Abandon - Ein mörderisches Spiel", "The Good Girl", "The New Guy" (alle 2001), "The Good Girl", "Sweet Friggin' Daisies" (beide 2002), "Whatever We Do", "All the Real Girls", "It's Better to Be Wanted for Murder Than Not to Be Wanted at All", "House Hunting" (alle 2003), "Eulogy" (2004), "Ein Winter in Michigan", "Once Upon a Mattress" (beide 2005), "Live Free or Die" (2006), "The Good Life", "The Go-Getter", "The Assassination of Jesse James by the Coward Robert Ford", "Flakes", "Raving", "Könige der Wellen" (Sprecherin), "Die Ermordung des Jesse James durch den Feigling Robert Ford" (alle 2007), "The Happening", "Der Ja-Sager" (beide 2008), "(500) Days of Summer" (2009), "Your Highness - Schwerter, Joints und scharfe Bräute" (2010), "Our Idiot Brother" (2011), "Rock The Kasbah" (2015).