2003 spielte Nelson in Helmut Schleppis "A Foreign Affair" (2003), der beim Festival in Sundance gezeigt wurde und bei dem er auch als ausführender Produzent fungierte. Weiterhin stand Nelson mit Natasha Lyonne für "Max und Grace" (2003) vor der Kamera, mit Val Kilmer drehte er "Wonderland" (2003) und mit Sigourney Weaver "Das Geheimnis von Green Lake" (2003). Seine Karriere begann Tim Blake Nelson allerdings bereits elf Jahre zuvor mit einem Auftritt in Nora Ephrons "Showtime - Hilfe, meine Mama ist ein Star" (1992). Danach spielte er einen Detektiv in Hal Hartleys Thriller "Amateur" (1993), "Pfundskerle" (1995) war eine Komödie von Steven Brill und man sah ihn in der Schaben-Parade "Joe's Apartment - Das große Krabbeln" (1996). Danach folgten Mike Newells "Donnie Brasco" (1997) und Terrence Malicks "Der schmale Grat" (1998)
Im Fernsehen spielte Nelson unter anderem in Larry McMurtrys Miniserie "Dead Mans Walk". Unter seiner Regie und nach seinem Drehbuch entstand "Die Grauzone" (2001) mit Harvey Keitel, Steve Buscemi, Mira Sorvino und Natasha Lyonne. Der Film nach seinem eigenen, prämierten Theaterstück lief beim Filmfestival in Toronto und wurde vom National Board of Review mit einem Sonderpreis geehrt.
Weiter führte Nelson Regie bei "O" (2001), einer Adaption von Shakespeares "Othello" mit Martin Sheen, Julia Stiles und Josh Hartnett. Der Film lief beim Seattle Film Festival und brachte Nelson eine Auszeichnung als bester Regisseur. Außerdem schrieb er und führte Regie bei "Das Auge Gottes" mit Martha Plimpton, der 1997 in Sundance gezeigt und auf Festivals in Seattle und Tokyo ausgezeichnet wurde.
Für die Bühne inszenierte Nelson "The Grey Zone", "Eye of God" und "Anna Darko". Als Schauspieler machte er sich auf New Yorker Bühnen einen Namen in Stücken wie "Oedipus", "Troilus and Cressida", "Richard III" und "Twelfth Night". Geboren und aufgewachsen in Tulsa, Oklahoma, machte Nelson einen Abschluss an der Brown University und dem Julliard Theater Center. Mit seiner Frau und zwei Kindern lebt er in New York.
Weitere Filme von und mit Tim Blake Nelson: "Die letzte Klappe" (2004), "Eulen", "Fido", "The Darwin Awards", "Come Early Morning" (alle 2006), "Astronaut Farmer" (2007), "Der unglaubliche Hulk" (2008), "Gefährliches Gras" (auch Regie und Buch, 2009), "Der Ruf der Wale", "Ein Jahr vogelfrei!" (beide 2011).