Bereits als 18-Jähriger hatte er in Bernhard Wickis legendärem Kinofilm "Die Brücke" (1959) seinen ersten großen Erfolg, bevor er 1964 mit dem Filmband in Gold für seine Darstellung in "Kennwort... Reiher" (Regie: Rudolf Jugert) ausgezeichnet wurde: Fritz Wepper. Den meisten TV-Zuschauern dürfte er jedoch als Assistent von Erik Ode in der Krimiserie "Der Kommissar" und als Assistent Harry von "Derrick" Horst Tappert bekannt sein.
Nach "Die Brücke" wirkte er vornehmlich in Fernsehspielen mit, bevor er 1972 seinen internationalen Durchbruch mit Bob Fosses Kino-Klassiker "Cabaret" feiert. 1983 verpflichtete ihn Luc Besson für den hochgelobten französischen Kinofilm "Die letzte Schlacht". Doch auch dem Theater gehört das Herz des Schauspielers: Engagements an den Kölner Kammerspielen sowie verschiedene Theater-Tourneen standen auf dem Programm.
Aus dem deutschen Fernsehen ist Fritz Wepper seit Jahren nicht mehr wegzudenken. Seine stetig wachsende Fangemeinde liebt ihn in den oben bereits erwähnten TV-Serien "Der Kommissar" (1968-74) und "Derrick" (1974-1998). Seit 1994 ist Wepper auch in der Reihe "Zwei Brüder" zu sehen, in der er an der Seite seines Bruder Elmar spielt. 1999/2000 spielte er auch unter der Regie von Hark Bohm in den TV-Drama "Vera Brühne". Großen Erfolg hat er seit 2001 in der Serie "Um Himmels Willen", in der er sich als Bürgermeister Wöller mit der Ordensschwester Hanna herumschlagen muss. Und 2004 lieh er dem Comic-Ermittler Klein in "Derrick - Die Pflicht ruft" seine Stimme.
Aber auch in TV-Movies war Wepper zu sehen, so etwa in "Drei in fremden Betten" (1996, Regie: Otto W. Retzer) und "Das Traumschiff - Bali" (1999, Regie: Michel Steinke). Fritz Wepper erhielt neben dem Filmband in Gold für seine Leistungen insgesamt fünf Bambis, Die goldenen Kamera (1980) und wurde 1990 mit dem Romy als beliebtester Nebendarsteller ausgezeichnet. Seit 2007 verkörpert in der Krimikomödien-Reihe "Mord in bester Gesellschaft" den Polizei-Psychiater Wendelin Winter. Die einzelnen Episoden: "Die Nächte des Herrn Senator" (2007), "Der Tote im Elchwald" (2008), "Das eitle Gesicht des Todes", "Mord in bester Gesellschaft - Der süße Duft des Bösen" (beide 2009), "Alles Böse zum Hochzeitstag" (2010), "Die Lüge hinter der Wahrheit" sowie "Lindburgs Fall" (beide 2011).
Am 25. März 2024 verstarb der deutsche Schauspieler im Alter von 82 Jahren.