Der schüchterne Gartenbuchverleger George Caldwell (Gene Wilder) möchte endlich mal Zeit zum Lesen haben. So benutzt er für eine Reise von Los Angeles nach Chicago den Luxuszug "Silberpfeil". Aber Muße hat er nicht: Kaum hat der Zug den Bahnhof verlassen, verliebt George sich Hals über Kopf in Hilly Burns (Jill Clayburgh), die Sekretärin eines Kunstexperten. Während des ersten Rendezvous' beobachtet George, wie der Arbeitgeber seiner Geliebten tot vom Zug stürzt. Wenig später steht auch der brave Verleger in der Wüste, nachdem ihn ein sehr großer Mann mit sehr goldenen Zähnen aus dem "Silberpfeil" befördert hat. Mit Hilfe einer resoluten Farmerin und deren Flugzeug erreicht er den Zug nach Albuquerque wieder, muss ihn aber noch zweimal notgedrungen verlassen. George dämmert es fast zu spät, dass hier etwas oberfaul ist ...

Regisseur Arthur Hiller, der in allen Genres heimisch ist und so unterschiedliche Filme wie die romantisch-tragische Liebesgeschichte "Love Story" und das Musical "Der Mann von La Mancha" inszenierte, schuf mit "Trans-Amerika-Express" starbesetztes Kino zwischen Actionthriller, Abenteuerfilm, Romanze, Komödie und Katastrophenfilm.