William Fichtner wurde am 27. November 1956 in Hempstead im Bundesstaat New York geboren. Er stammt aus einer Familie deutscher Einwanderer und machte zunächst eine Ausbildung als Kriminalist. Auf der Suche nach einer beruflichen Veränderung belegte er wenig später Schauspielkurse an der American Academy of Dramatic Arts. Als er anschließend am Circle Repertory Theater tätig war, gelang es ihm, viel Lob von Seiten der Kritiker zu ernten. Es folgten in den nächsten Jahren zahlreiche weitere Engagements auf unterschiedlichen Bühnen. Erst im Jahr 1987 stand er für die Fernsehserie „As the World Turns“ zum ersten Mal vor der Kamera. An der Seite von Regisseur Steven Soderbergh spielte er danach kleinere Polen auf der Leinwand.
Weithin bekannt ist William Fichtner bis heute für seine Beteiligung an „Armageddon - Das jüngste Gericht“ (1998) und „Pearl Harbor“ (2001). Die daraus resultierende Aufmerksamkeit brachte ihm die Rolle des Agenten Alexander Mahone in der beliebten Serie „Prison Break“ (2006-2009) ein, für die er bis heute bekannt ist. In den darauffolgenden Jahren widmete er sich wieder verstärkt dem Fernsehen. In der seit 2016 laufenden Sitcom „Mom“, die vor allem in den USA zu einem Erfolg wurde, zählt er zur Hauptbesetzung.
Seit dem Jahr 1998 ist William Fichtner mit Kymberly Kalil Fichtner verheiratet, mit der er einen Sohn hat. Ein weiterer Sohn stammt aus seiner ersten Ehe mit Betsy Aidem, die im Jahr 1996 geschieden wurde. Sozial engagiert sich William Fichtner vor allem im Kampf gegen Multiple Sklerose. Seit 2003 ist er für eine entsprechende Gesellschaft als Botschafter im Einsatz. Bekannt ist er außerdem für sein Faible für Rennsport und schnelle Autos.